Benralizumab schválen k léčbě EGPA

EGPA představuje vzácnou zánětlivou poruchu charakterizovanou současnou přítomností astmatu, nekrotizující vaskulitidy, extravaskulárních granulomů a vysoké eozinofilie v krvi a tkáních. K léčbě se dlouhé roky využívají perorální kortikoidy a imunosupresiva – a to navzdory závažným nežádoucím účinkům, které jsou s nimi spojeny. V závažných případech EGPA lze v terapii využít i rituximab či cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát a mykofenolát-mofetil, tato léčiva napomáhají udržet dosaženou remisi. U málokterého pacienta se ale podaří vysadit kortikoidní léčbu, k relapsům často dochází i při snaze o snižování dávek.

Monoklonální protilátky umožňují zaměřit se při léčbě EGPA na příčinu potíží, tedy eozinofilní zánět. Již dřívější studie potvrdily, že protilátka mepolizumab, která navázáním na interleukin 5 (IL-5) inhibuje aktivaci a diferenciaci eozinofilů, vede k rychlejšímu a trvalejšímu dosažení remise u pacientů s EGPA. Snížení nebo přímo eliminace potřeby kortikoidní terapie je dalším příjemným bonusem.

Mepolizumab byl schválen jako první targetovaná terapie v léčbě EGPA, koncem října jej v EU následoval benralizumab, humanizovaná monoklonální protilátka s vysokou afinitou k α-podjednotce receptoru pro IL-5, která byla až dosud schválena k léčbě eozinofilního astmatu. Kromě inhibice signální dráhy zprostředkované IL-5 zajišťuje také rychlou apoptózu eozinofilů a jeho schopnost zajistit depleci eozinofilů v krvi i tkáních je výhodná pro léčbu EGPA.

Efektivitu a bezpečnost benralizumabu při srovnání s mepolizumabem potvrdila multicentrická, dvojitě zaslepená studie fáze III MANDARA. Do této práce byli zahrnuti dospělí s relabující nebo refrakterní EGPA, kteří byli do té doby léčeni standardním přístupem. Účastníci studie byli následně v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin – jedna obdržela benralizumab (30 mg), druhá mepolizumab (300 mg). Oba léky se podávaly subkutánně jedenkrát za čtyři týdny, MEP ovšem ve třech jednotlivých injekcích; sledování trvalo 52 týdnů. Oproti léčbě astmatu byl benralizumab nemocným s EGPA podáván častěji (dávkování u astmatu je 100 mg jednou za 4 týdny) z důvodu vyšší eozinofilie. Během prvních čtyř týdnů terapie pacienti užívali kortikoidy v dávce, která u nich byla zavedena, poté byly v případě dobrého efektu léčby kortikoidy redukovány.

Spotřeba kortikoidů klesla u většiny pacientů na polovinu!

Primárním endpointem bylo dosažení remise, která byla definována jako kombinace skóre BVAS = 0 a dávky užívaných kortikoidů 0–4 mg ve 36. a 48. týdnu sledování. Sekundární endpointy zahrnovaly délku trvání remise, čas do prvního relapsu, nutnost užívání perorálních kokortikoidů, hladinu eozinofilů a bezpečnost.

Celkem se do studie MANDARA zapojilo 140 pacientů, 70 v každé skupině. Dvojitě zaslepená část studie probíhala od 29. října 2019 do 10. srpna 2023, prodloužené sledování, již jako open-label, trvá dodnes. Demografické a klinické charakteristiky byly v obou skupinách pacientů podobné. Ženy tvořily 60 % a průměrný věk činil 52 let. V týdnu 36. a 48. byla kompletní remise dosažena u 59 % pacientů ve skupině s benralizumabem a 56 % nemocných léčených mepolizumabem. Dosažená délka remise byla v obou skupinách obdobná. Benralizumab tak jednoznačně prokázal noninferioritu ve srovnání s mepolizumabem.

Mezi 48. a 52. týdnem došlo u 86 % nemocných v rameni s benralizumabem ke snížení podávané dávky kortikoidů o více než 50 %. Ve skupině s mepolizumabem snížilo spotřebu kortikoidů na polovinu celkem 74 % nemocných. Až 41 % pacientů užívajících benralizumab mohlo během 48. až 52. týdne sledování léčbu perorálními kortikoidy zcela ukončit. Ve skupině s mepolizumabem to bylo méně, pouze 26 %. Pacientům léčených benralizumabem a mepolizumabem poklesla i hladina eozinofilů. Průměrná hodnota eozinofilie ve skupině s benralizumabem byla na začátku studie 306 ± 223,0/µl a 384,9 ± 536,6/µl ve skupině s mepolizumabem. Na konci 52. týdne sledování poklesly tyto hodnoty na 32,4 ± 40,8/µl ve skupině s benralizumabem a 71,8 ± 54,4/µl ve skupině s mepolizumabem.

Úplné vysazení kortikoidní terapie jako cíl léčby

Nežádoucí účinky (NÚ) hlásilo 90 % pacientů ve skupině s benralizumabem a 96 % nemocných léčených mepolizumabem. Většinou ale nešlo o závažné NÚ – ty byly reportovány pouze v 6 % (benralizumab) a 13 % (mepolizumab) z celkového počtu případů. Nejčastěji reportovanými závažnými NÚ byla nákaza COVID-19 a nádory prostaty (3 % pacientů ve skupině s mepolizumabem, v rameni s benralizumabem žádný záchyt nebyl). Bezpečnostní profil obou léků je velmi podobný a příznivý, žádné nové nebo neočekávané NÚ se v průběhu sledování neobjevily.

K relapsu došlo v obou skupinách asi u 30 % pacientů (34 relapsů v rameni s benralizumabem a 30 v rameni s mepolizumabem), čas do prvního relapsu byl podobný u nemocných léčených benralizumabem i mepolizumabem. Vzhledem k tomu, že u většiny pacientů v průběhu sledování došlo k velmi podstatnému snižování dávek kortikoidů, lze výskyt relapsu u pouze 30 % nemocných považovat za velmi příznivý výsledek.

Studie MANDARA jasně ukazuje, že benralizumab i mepolizumab jsou bezpečná a účinná léčiva, která v léčbě EGPA přinášejí zřejmé výsledky, včetně dosažení a udržení celkové remise. Pro pochopení přesného mechanismu efektu anti-IL-5 a anti-IL-5Rα léčiv je třeba provést více studií. I dnes je ovšem zřejmé, že tyto léky umožňují pacientům s EGPA snížit spotřebu užívaných kortikoidů a u mnoha z nich je možné kortikoidní terapii zcela ukončit. To, co se až donedávna zdálo být nedosažitelným cílem, se tak zásluhou targetované terapie stává realitou.

(red)