Genetické profilování rizika vzniku karcinomu prostaty

Přednášející prof. Rosalind Anne Eeles, PhD, z Institute of Cancer Research a Royal Marsden NHS Foundation Trust v Londýně (Velká Británie) předpokládá, že sledující kolegové jsou s problematikou genetických predispozic ke vzniku karcinomu prostaty (CaP) přinejmenším okrajově obeznámeni, a s prvním slidem své prezentace jen shrnuje, že u tohoto onemocnění je dědičné riziko spojeno jak s výskytem vzácnějších alel s velkým působícím efektem, tak běžnějších genetických variant s poměrně malým dopadem ve smyslu vyvolání patologie (tzv. SNP – jednonukleotidový polymorfismus). „Sekvenováním nové generace se v současnosti odhalují i genové mutace, které jsou v populaci běžnější a mají středně silný potenciál vyvolávat karcinom prostaty,“ říká R. Eeeles dále. Již je známo, že má-li muž v příbuzenstvu jednoho předka, jenž tímto onemocněním trpěl v mladším věku, je u něj riziko vzniku CaP zhruba dvojnásobné, ovšem může být i desetinásobné, objevilo-li se toto maligní onemocnění u 3 příbuzných v nižším věku. V současnosti je odhaleno cca 50 % genetických predispozic a z velké většiny jde o mutace se středním potenciálem (v současnosti je jich známých 289), z nichž každá zvyšuje riziko o poměrně malou část. „Jejich působení je však aditivní a celkové riziko vzniku karcinomu na tomto podkladu může být u jedince poměrně vysoké, vyskytuje-li se v jeho genomu několik,“ pokračuje ve výkladu R. Eeeles a dodává, že zhruba 7 % dědičného rizika mají „na svědomí“ méně běžné mutace genů reparujících DNA, které se však vyskytují i u jiných malignit (BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR, NBS1, CHEK2, ATM aj.). Mají však pro své nositele vyšší riziko, i pokud se u nich vyskytují jednotlivě.

Screening?

Jelikož zhruba čtvrtina kritických mutací pro dědičnou predispozici k CaP spadá do kategorie středě silně rozšířených jevů, mělo by pravděpodobně význam zahájení jejich plošnějšího screeningu v populaci. „A to nejen pro diagnostiku, ale i management léčby, jak vám osvětlím za chvíli,“ napíná virtuální posluchačstvo R. Eeeles a objasňuje, že takový screening by se mohl provádět stanovením polygenetického rizikového skóre po odběru vzorku slin jedinců. Samozřejmě se zohledněním jejich individuální rizikovosti dle výskytu onemocnění u předků a fokusováním takového vyšetření na konkrétní geny. A jak by to usnadnilo management CaP? R. Eeeles osvětluje: „Kromě vytipování samotných rizikových pacientů by to například mohlo napomoci při vytipování pacientů pro aktivní monitorování choroby nebo i následnou péči po radikálním operačním řešení. A také je možné tato data využít pro lepší cílení léčby, například u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty.“

V této souvislosti již bylo i realizováno klinické hodnocení (IMPACT), a to v 60 studijních centrech na území 20 států pěti kontinentů. Bylo do něj zařazeno 2 932 subjektů a předběžné výsledky ročního screeningu hodnot PSA u nositelů mutace BRCA2 již byly publikovány (Page EC et al., Eur Urol 2019). Pacienti s hodnotami > 3 ng/ml byli v jeho rámci podrobeni bioptickým odběrům z prostaty a bylo zachyceno 112 případů maligního onemocnění. Analýzou vzorků pak byla zaznamenána častější incidence malignity u nositelů BRCA2, než tomu bylo u osob bez této mutace (19,4 vs. 12,0; p = 0,03) a nositelé BRCA2 byli navíc v době stanovení diagnózy CaP i mladší (61 vs. 64 let; p = 0,34).

Big IMPACT!

Také u těchto osob byla až dvojnásobně vyšší pravděpodobnost agresivnější formy nádoru (77 % vs. 40 %; p = 0,011). Podobná zjištění ve sledované kohortě nebyla nalezena pro mutaci BRCA1. „Tato zjištění mají dopad do praxe již nyní – v guidelines Evropské urologické společnosti z roku 2020 je nyní roční screening hodnot PSA doporučen u osob s mutací BRCA2 starších 40 let,“ kvituje R. Eeeles a doplňuje, že ve sledování subjektů ze studie se bude pokračovat do roku 2024. Screening mužů ve věku 50–69 let analyzovali již Martin AM et al. (JAMA 2017), na základě jednorázového stanovení hodnot PSA, zachycovali však jen karcinomy nižší nebezpečnosti (81 % záchytů vykazovalo Gleason Score 6). „Daly by se agresivnější malignity prostaty odhalovat plošnějším vyšetřováním vzácnějších nebo i běžnějších mutací?“ ptá se do kamery R. Eeeles a sama si odpovídá: „Ve studii IMPACT se to, alespoň co se týká mutace BRCA2, podařilo. A v práci OncoArray Groups bylo analyzováno téměř 100 000 vzorků evropských pacientů, v nichž bylo zjištěno 170 mutací typu SNP. Prozatím však není jasné, zda by cílenější screening napomohl u vzácnějších mutací, jimiž trpívá přibližně 1 % mužů.“ A zmiňuje i výzkum týmu Castro E et al. (Eur Urol 2014), který uvádí stejné výsledky radikální prostatektomie u nositelů BRCA2 i u osob, které tento typ mutace nemají, avšak přednášející upozorňuje, že u radioterapie jsou výsledky přežití bez biochemické progrese mnohem horší u nositelů mutace BRCA1 i BRCA2. Data z Johns Hopkins University navíc ukazují, že tyto osoby mají též až 3× vyšší riziko progrese při aktivním sledování. „Výzkumy těchto kritických mutací by tak mohly vskutku mít i praktický dopad a ovlivnit u ohroženějších osob i volbu léčby tohoto zhoubného onemocnění,“ říká v poslední části R. Eeeles. Tak uvidíme – doufejme, že v již brzké budoucnosti.

(red)