Kombinační léčba mužů – velké PLUS

V klinickém prostředí se komplikace spojené s hyperaktivním močovým měchýřem (OAB) často identifikují jako chronický syndrom, jehož řešení si může vyžádat i celoživotní management s podáváním farmak. Tento stav je u pacientů charakteristický přítomností imperativní urgence, následované (či nenásledované) i urgentní inkontinencí (UUI), obvykle spolu se zvýšenou denní frekvencí močení a nykturií, přičemž tyto obtíže nejsou vyvolány infekcí ani jinou zřejmou patologií (Drake MJ et al., Neurourol Urodyn 2014). Na základě epidemiologických průzkumů z Evropy a Severní Ameriky se prevalence OAB u mužů odhaduje mezi 9,7 % a 27,2 % (Irwin DE et al., BJU Int 2011). U nemocných s touto symptomatikou se zaznamenávají i závažné dopady na kvalitu jejich života, a to včetně snížené pracovní výkonnosti či častějšího výskytu úzkosti a depresí (Coyne KS et al., BJU Int 2011).

Je to PLUS – pacienti minus LUTS

Již v mnoha klinických studiích se prokázalo, že antimuskarinika jsou pro pacienty s OAB účinnými a obecně dobře tolerovanými léčebnými prostředky a že úspěšně tlumí jímací příznaky této poruchy, jimiž jsou zvýšená frekvence močení, nykturie, urgence a UUI (Chancellor MB et al., Clin Ther 2008). Studie provedené s účastníky mužského pohlaví také ukázaly, že symptomy související s OAB mohou zlepšovat antimuskarinika v kombinaci s alfa1-blokátory (van Kerrebroeck P et al., Eur Urol 2013). U antimuskarinik však stále ještě přetrvávají obavy z jejich specifických nežádoucích účinků, které u nich mohou omezovat snášenlivost ze strany nemocných, jako je sucho v ústech či retence moči (Chapple CR et al., Eur Urol 2008). Podávání agonisty beta3-adrenergních receptorů mirabegronu může riziko vzniku těchto nepříjemných anticholinergních nežádoucích účinků vyloučit.

Dobrou účinnost a snášenlivost 1× denně podávaného mirabegronu i jeho příznivé účinky na urodynamické parametry potvrdilo i několik klinických studií s účastí mužů i žen (např. Nitti VW et al., J Urol 2013). Doposud však byla k dispozici jen omezená data o použití mirabegronu u mužů trpících BPH a podobnými obtížemi. V předběžném výzkumu japonských autorů se však kombinace tamsulosinu s mirabegronem ukázala být dobře účinnou a snášenou kombinační léčbou i u 94 pacientů s příznaky OAB, vyvolanými obstrukcí způsobenou BPH (Ichihara K et al., J Urol 2015).

Prezentovaná studie PLUS je vůbec prvním výzkumem, který na půdě evropského a amerického kontinentu hodnotil účinnost a bezpečnost přídatné léčby mirabegronem u mužů s přetrvávajícími příznaky OAB, souvisejícími s diagnostikovanou BPH, kteří již byli léčeni tamsulosinem.

PLUS minus dva roky sledování na dvou kontinentech

Toto multicentrické, randomizované, dvojitě slepé klinické hodnocení fáze 4 (podpořené farmaceutickou společností Astellas Pharma) probíhalo mezi červnem 2016 a zářím 2018 v 80 studijních centrech na území Spojených států amerických, Kanady, Velké Británie a Španělska, přičemž léčebné období s aktivní terapií trvalo 12 týdnů. Pro zařazení do něj byli jako vhodní určeni muži starší 40 let, již léčení tamsulosinem v dávce 0,4 mg denně po dobu dvou či více měsíců pro symptomy dolních močových cest (LUTS), související s již dříve diagnostikovanou BPH, a s příznaky OAB (osmi nebo více mikcemi denně a dvěma nebo více epizodami urgencí za den) a negativním bioptickým nálezem na prostatě v uplynulých dvou letech.

Screeningem prošlo 1 389 pacientů, z nichž 715 bylo randomizováno pro zaslepenou léčbu a do analyzovaného souboru (FAS – full analysis set) bylo následně zařazeno 676 subjektů mužského pohlaví, z nichž 380, neboli 56,2 %, bylo starších než 65 let (339 osob v kohortě TAM+PL a 337 účastníků ve skupině léčené kombinací TAM+MIRA).

U pacientů byla po vstupu do studie napřed zahájena čtyřtýdenní úvodní nezaslepená léčba tamsulosinem v dávce 0,4 mg denně a poté byly subjekty randomizovány v poměru 1 : 1 pro 12týdenní dvojitě zaslepené léčebné období, během nějž užívali 25 mg mirabegronu denně nebo odpovídající placebo. Po 4 týdnech léčby byla u účastníků studie na dalších 8 týdnů dávka mirabegronu jednotně titrována na 50 mg (nebo dostávali jí odpovídající placebo).

Primárním endpointem účinnosti byla ve studii PLUS změna středního počtu mikcí za den do ukončení studie (oproti výchozí hodnotě, tedy konci úvodní léčby tamsulosinem). Mezi hlavní sekundární endpointy účinnosti patřila změna středního objemu moči na mikci (při ukončení studie oproti výchozí hodnotě), počtu zaznamenaných epizod urgencí za den (stupně 3/4), skóre TUFS (Total Urgency and Frequency Score) a celkového skóre I-PSS.

Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo sledování výskytu TEAE (nežádoucí příhody po léčbě), změn objemu postmikčního rezidua (PVR) oproti výchozí hodnotě a změn hodnot maximálního průtoku moči (Qmax) oproti screeningu.

Výsledky – velké PLUS pro kombinační terapii

Analýza účinnosti léčby ve studii PLUS prokázala statistickou superioritu kombinované léčby TAM+MIRA vůči podávání TAM+PL, co se týká snížení středního počtu mikcí za den (–2,00 vs. –1,62; p = 0,039). Analýza časového průběhu pak ukázala, že statisticky významný rozdíl mezi zmíněnými léčebnými skupinami byl zaznamenán před 8. týdnem studie a přetrval až do jejího ukončení. Co se týká sekundárních endpointů účinnosti, statisticky průkazná superiorita kombinace TAM+MIRA byla prokázána u změny středního objemu moči na mikci, počtu epizod urgencí za den (stupně 3/4) a u skóre TUFS.

V počtu zaznamenaných epizod inkontinencí za den a středního počtu epizod UUI byla ve skupině s TAM+MIRA oproti TAM+PL zjištěna větší redukce, avšak výsledek nebyl statisticky průkazný.

U subjektů léčených kombinací TAM+MIRA bylo pozorováno i celkově méně nežádoucích příznaků typu TEAE (91 případů, 25,9 %), v porovnání s účastníky, jimž byla podávána aktivní monoterapie TAM+PL (111 případů, 31,4 %). Ve skupině s dvojkombinací účinných látek TAM+MIRA však byl zaznamenán vyšší počet TEAE souvisejících s farmakoterapií (42 případů, 11,9 %) oproti TAM+PL (21 případů, 5,9 %). Výskyt závažných TEAE však byl nízký a podobný v obou větvích.

Ve studii PLUS tedy bylo u pacientů s kombinací TAM+MIRA oproti subjektům ze skupiny s tamsulosinem a placebem zaznamenáno statisticky významně větší zlepšení u klíčových příznaků OAB, a to včetně frekvence močení, objemu moči na mikci, epizod urgence za den (stupně 3/4) a skóre TUFS. Studie neodhalila žádné nové bezpečnostní aspekty.

Toto klinické hodnocení tak ukazuje, že u mužů s příznaky OAB, kteří již jsou léčeni tamsulosinem, je přidání mirabegronu k léčbě schopno snížit střední počet mikcí za den přibližně o 20 % (oproti placebu).

Statisticky průkazná superiorita kombinace TAM+MIRA u mikčních parametrů je v souladu se zjištěními studie MATCH, již dříve provedené v Japonsku a Korejské republice (Kakizaki H, et al., Eur Urol Focus 2019).

Nicméně mimořádně zajímavá jsou zjištění studie PLUS pro redukci urgence, která je u OAB hlavním symptomem – statisticky signifikantní zlepšení po přidání mirabegronu k léčbě prozatím v žádné předchozí studii prokázáno nebylo. Mirabegron tak představuje vhodnou alternativu pro přídatnou terapii OAB, která je spojena s nižším výskytem anticholinergních nežádoucích účinků.

Plné anglické znění zdrojového materiálu: Kaplan SA, Herschorn S, McVary KT, et al., Efficacy and Safety of Mirabegron versus Placebo Add-On Therapy in Men with Overactive Bladder Symptoms Receiving Tamsulosin for Underlying Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized, Phase 4 Study (PLUS). J Urol 2020;203:1163–1171 (https://doi.org/10.1097/JU.0000000000000738).

(red)