Antitrombotická léčba po AKS podle ESC Guidelines 2023 – jak postupovat?

Názor odborníků na intenzitu a délku protidestičkové léčby po AKS se v posledních 20 letech postupně měnil. Počáteční důraz na antitrombotickou léčbu vystřídal větší zájem o předcházení hemoragických komplikací. V posledních letech se výzkum věnuje optimalizaci protidestičkové terapie u pacientů s vysokým rizikem ischemických i krvácivých příhod. Intenzivní antitrombotická léčba se zkracuje nebo deeskaluje, s cílem individuálně přizpůsobit terapii rizikům daného pacienta. Tomu odpovídají i nejnovější doporučení z letošního roku, která přinášejí jasný a přehledný algoritmus protidestičkové léčby obsahující nejen základní doporučované režimy, ale i všechny alternativní postupy snižující riziko krvácení, které mohou lékaři v klinické praxi zvážit.

Co doporučují nové ESC Guidelines pro AKS?

Základem zůstává, že protidestičková léčba a antikoagulace jsou doporučeny pro všechny pacienty s AKS, přičemž 12 měsíců trvající duální antiagregace (DAPT) ve složení kyselina acetylsalicylová (ASA) a vysoce účinný inhibitor P2Y₁₂ jsou základním doporučovaným režimem. Toto je velmi podstatné sdělení, protože se delší dobu diskutovalo o tom, že by se ASA po třech, respektive šesti měsících již neměla v léčbě pacientů s AKS používat. Alternativní postupy, zaměřené na snížení rizika krvácení (zkrácení DAPT nebo deeskalace DAPT), mají být zváženy na základě klinické situace a přítomných rizikových faktorů u daného pacienta.

Algoritmus je rozdělen na jednotlivá časová období. V akutní fázi AKS algoritmus obsahuje doporučení zvlášť pro léčbu STEMI a NSTEMI, po hospitalizační fázi dále jsou již doporučení pro terapii společná. U pacientů, kteří nevyžadují perorální antikoagulační terapii, je v akutní fázi jak u STEMI, tak NSTEMI preferovaným antikoagulačním lékem nefrakcionovaný heparin (třída doporučení I); pokud nemocný podstupuje primární PCI, lze zvážit enoxaparin (u obou skupin). Při diagnostice AKS se doporučuje v rámci protidestičkové léčby časně podávat také ASA (třída doporučení I), u STEMI lze zvážit inhibitor P2Y₁₂ (třída doporučení IIb), avšak u NSTEMI není inhibitor P2Y₁₂ v rámci předléčení neselektivně doporučován (třída doporučení III).

Který inhibitor P2Y₁₂ preferovat?

Guidelines řeší také výběr konkrétního inhibitoru P2Y₁₂ následně v průběhu invazivní koronární angiografie. Standardem by měla být preference prasugrelu a tikagreloru před klopidogrelem, který by se měl podávat pouze v případě, že tyto léky nejsou dostupné nebo jsou kontraindikovány (třída doporučení I). V případě, že pacient podstupuje koronární intervenci pro AKS, měla by se podle nových guidelines zvážit preference prasugrelu před tikagrelorem. Podle prof. Zuzany Moťovské i prof. Petra Ošťádala je však toto doporučení velmi kontroverzní a minimálně předčasné, protože vychází z velmi problematické evidence (třída doporučení IIa). Existuje totiž mnoho důkazů o tom, že oba léky mají minimálně srovnatelný účinek. Potvrdila to například studie PRAGUE-18, podle které mělo podání prasugrelu i tikagreloru u pacientů po STEMI srovnatelný účinek na riziko ischemické kardiovaskulární příhody i krvácivých komplikací v průběhu 30 dnů i 1 roku po AKS. Podobný účinek obou léků zjistila i recentní RWE studie (Koshy AN et al., J Am Coll Cardiol Intv 2022), ve které nebyl při léčbě tikagrelorem a prasugrelem žádný signifikantní rozdíl v celkové mortalitě, výskytu infarktu myokardu, potřebě revaskularizace i výskytu trombózy ve stentu. Data o reálné spotřebě tikagreloru a prasugrelu jak v USA, tak v České republice naopak ilustrují, že v obou případech spotřeba tikagreloru setrvale narůstá, zatímco u prasugrelu od roku 2017 stagnuje nebo klesá.

Co zvyšuje riziko krvácení a kdy zvažovat deeskalaci?

Jak již bylo zmíněno, 12 měsíců po AKS je za základní antitrombotickou léčbu považována DAPT ve složení ASA a inhibitor P2Y₁₂, nicméně u každého pacienta, u něhož se zvažuje preskripce protidestičkové léčby, by mělo být vždy znovu posouzeno i riziko krvácení v daném čase, aby se minimalizoval výskyt hemoragických komplikací. Mezi rizikové faktory spojené se zvýšením rizika krvácení patří věk nad 75 let, perorální antikoagulace po PCI, renální insuficience (CrCI < 40 ml/min), anemie, hospitalizace pro krvácivé komplikace, trombocytopenie, diagnostikované nebo léčené nádorové onemocnění v průběhu posledních 3 let, stav po CMP, významné postižení jater, dlouhodobá léčba kortikoidy nebo NSA.

Riziko krvácení při antiagregační léčbě po AKS lze snížit buď zkrácením trvání, nebo intenzity DAPT. V prvním případě lze deeskalaci DAPT realizovat přechodem na monoterapii ASA či inhibitor P2Y₁₂ ještě během prvních 12 měsíců po AKS, druhý způsob deeskalace představuje pokračování DAPT po celých 12 měsíců, avšak s nižší intenzitou, kdy se doporučuje k ASA do kombinace zařadit klopidogrel.

A kdy deeskalaci zvažovat? Během prvního měsíce po AKS se redukce intenzity protidestičkové léčby neselektivně nedoporučuje (třída doporučení III). U nemocných s vysokým rizikem krvácení je možné deeskalaci zvážit již po jednom, respektive třech měsících (podle závažnosti rizika krvácení). Přednostně by se DAPT měla zaměnit za monoterapii inhibitorem P2Y₁₂, přičemž největší evidence je pro záměnu za monoterapii tikagrelorem.

Jak postupovat v prolongaci po 12 měsících?

Aktuální doporučení pro prolongovanou protidestičkovou léčbu po 12 měsících po AKS se od předchozích guidelines příliš neliší. Základem by měla být dlouhodobá monoterapie ASA v dávce 75–100 mg/den (třída doporučení I). U nemocných, kteří dobře tolerovali monoterapii inhibitorem P2Y₁₂, lze však zvážit její pokračování (třída doporučení IIb). Alternativně lze do kombinace k ASA přidat rivaroxaban nebo pokračovat v prolongované DAPT, a to u nemocných s vysokým, respektive středním ischemickým rizikem a nízkým rizikem krvácení (třída doporučení IIa, respektive IIb). Pro prolongovanou duální antitrombotickou léčbu je tak zásadní nízké riziko krvácení (dle skóre ARC-HBR nebo dle dobré tolerance DAPT v prvních 12 měsících po AKS). Vysoké ischemické riziko lze odhadnout podle přítomnosti rizikových faktorů, za které jsou považovány opakovaný infarkt myokardu, rozsáhlé koronární postižení, nemoc periferních tepen, aterosklerotická příhoda do 40 let, diabetes nebo renální insuficience, komplexní PCI s více stenty.

Kvalita evidence pro prasugrel i klopidogrel

A jaké jsou indikace pro různé typy prolongované duální antitrombotické léčby u AKS? Do kombinace k ASA je podle nových doporučení možné přidat rivaroxaban (dle výsledků studie COMPASS) v dávce 2,5 mg 2× denně u nemocných s ICHS nebo ICHDK s vysokým ischemickým rizikem. Podle guidelines lze u nemocných, kteří tolerovali DAPT po 12 měsíců, zvážit do kombinace s ASA i inhibitor P2Y₁₂, jmenovitě jsou uvedeny tikagrelor (dle výsledků studie PEGASUS-TIMI 54), prasugrel i klopidogrel (dle výsledků studie DAPT). Podle prof. Petra Ošťádala je však evidence vycházející ze studie DAPT pro toto doporučení poněkud problematická.

Z výsledků studie DAPT Study (Mauri L et al., N Engl J Med 2014) totiž vyplývá, že použití klopidogrelu nebo prasugrelu s ASA vedlo ke snížení výskytu ischemických kardiovaskulárních příhod i trombóz ve stentu, a podle očekávání také k vyššímu výskytu středně těžkého nebo těžkého krvácení (HR 1,61; p = 0,001). Pro klinické použití je však zásadnější, že léčba klopidogrelem nebo prasugrelem byla spojena s vyšší nekardiovaskulární (HR 2,23; p = 0,002) a dokonce i celkovou mortalitou (HR 1,36; p = 0,04) ve srovnání s monoterapií ASA.

Naopak výsledky studie PEGASUS-TIMI 54 s tikagrelorem (Bonaca MP et al., N Engl J Med 2015) ukázaly, že po 3 letech měli nemocní užívající tikagrelor o 15 %, respektive 16 % (dle použité dávky) nižší riziko vzniku IM, CMP nebo KV úmrtí (kompozitní primární cíl) oproti placebové skupině. Podání tikagreloru bylo navíc spojeno se snížením kardiovaskulární (HR 0,71; p = 0,0041) i celkové mortality (HR 0,80; p = 0,018). I když byl ve skupině s tikagrelorem zaznamenán vyšší výskyt velkých krvácení (2,6 %, respektive 2,3 %, pro tikagrelor 90 mg, respektive 60 mg, vs. 1,06 % pro placebo), incidence život ohrožujících nebo intrakraniálních krvácení byla ve všech třech ramenech srovnatelná (0,63 %, respektive 0,71 %, respektive 0,60 %).

Ze srovnání účinnosti a bezpečnosti prasugrelu, klopidogrelu a tikagreloru na základě výsledků studií DAPT Study a PEGASUS-TIMI 54 vyplývá, že v prolongované duální protidestičkové léčbě by měl být jasně preferován tikagrelor před léčbou prasugrelem nebo klopidogrelem, která zvyšuje nekardiovaskulární i celkovou mortalitu.

Evidence pro rivaroxaban a ASA v prolongaci

Studie COMPASS (Connolly SJ et al., Lancet 2018) s rivaroxabanem se netýkala pouze jedinců s infarktem myokardu, ale obecně pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo onemocněním periferních tepen a dalšími rizikovými faktory. Randomizováni byli k podávání ASA, nebo rivaroxabanu v dávce 5 mg 2× denně, nebo kombinace ASA + rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně. Monoterapie rivaroxabanem ve srovnání s ASA významně zvyšovala riziko krvácení a nevýznamně snižovala riziko ischemických příhod, nicméně kombinační terapie přinesla redukci kompozitního ukazatele IM, CMP a KV úmrtí (MACE), konkrétně o 24 % (HR 0,74; p < 0,0001), dále také celkové mortality o 18 % (p = 0,0012) a CMP o 42 % (p < 0,0001). V subpopulaci nemocných s ICHS byl přínos léčby rivaroxabanem ještě o něco výraznější (redukce MACE o 26 %, celkové mortality o 23 % a CMP o 44 %). Při podání kombinované léčby byl zaznamenán vyšší výskyt krvácivých příhod, nicméně incidence život ohrožujících nebo intrakraniálních krvácení byla v porovnání s monoterapií ASA srovnatelná. Tyto výsledky tak nabízejí také velmi dobrou evidenci pro podání rivaroxabanu v prolongované duální antitrombotické léčbě.

Kdy tikagrelor a kdy rivaroxaban?

U kterých pacientů v prolongaci antitrombotické léčby po AKS doporučit spíše tikagrelor a u koho preferovat rivaroxaban? U pacientů s diabetem je evidence pro oba léky, u nemocných po opakovaném IM nebo s rozsáhlým koronárním nálezem či po komplexní PCI by se měl preferovat tikagrelor. Při onemocnění periferních tepen nebo při výskytu aterotrombotické příhody do 45 let je naopak lepší evidence pro rivaroxaban. Podmínkou indikace této prolongované duální antitrombotické léčby je nízké riziko krvácení u pacienta. Tikagrelor by neměl být podáván pacientům po CMP, jedincům s rizikem bradykardie či časně po chirurgické revaskularizaci. Rivaroxaban se nedoporučuje u nemocných s těžkým srdečním selháním (NYHA III/IV), ale lze jej indikovat u pacientů po iCMP až s odstupem minimálně jednoho měsíce po příhodě.

Doporučení pro praxi

Lze tedy shrnout, že nová doporučení ESC pro léčbu AKS dávají velký prostor pro individualizaci terapie, přičemž volba specifického léčebného režimu by měla odrážet celkový rizikový profil pacienta, včetně rizika krvácení. V rámci diskusí o intenzifikaci či deeskalaci antitrombotické léčby je však třeba si uvědomit, že u pacientů s AKS je přítomné nestabilní koronární řečiště, takže i když je v rámci PCI ošetřena léze zodpovědná za IM, zpravidla jsou v koronárním řečišti přítomny i další léze. Důkazem je fakt, že příčinou recidivy infarktu je většinou postižení jiné cévy než v prvním případě. U nemocných s nízkým rizikem krvácení je proto duální protidestičková léčba, která potlačí patologickou aktivitu trombocytů na dvou různých místech, zcela na místě. Platí, že jakékoli snížení intenzity antitrombotické léčby po AKS je spojeno s nárůstem rizika ischemické příhody. Na druhou stranu u nemocných s vysokým rizikem krvácení je vhodné terapii optimalizovat a zvážit deeskalaci, optimálně v podobě převedení DAPT na monoterapii tikagrelorem, pro které je k dispozici nejvíce dat (pro switch 1–3 měsíce po AKS).

(red)