Praktický pohled na glifloziny – co očekávat v update guidelines ESC?

Již delší dobu je známo, že glifloziny (inhibitory SGLT2) významně snižují riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění a hospitalizaci pro srdeční selhání, a to jak v sekundární, tak v primární prevenci, jak například potvrdila studie DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (≤ 40 %; HFrEF) a diabetem 2. typu (DM2), kde pouze 40 % nemocných mělo kardiovaskulární onemocnění (KVO) v anamnéze, zatímco většina zařazených pacientů měla „pouze“ vícečetné rizikové faktory KVO. I v této méně rizikové populaci pacientů s HFrEF došlo po podání dapagliflozinu ke statisticky významnému 17% snížení kardiovaskulární mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhaní. A jak potvrdila následná studie DAPA-HF, srovnatelnou účinnost dapagliflozin prokázal i u pacientů s HFrEF bez diabetu.

U HFrEF patří glifloziny k základním pilířům léčby

Připomeňme, že studie DAPA-HF prokázala také mortalitní benefit dapagliflozinu a velmi rychlý nástup tohoto účinku. Ke statisticky významnému snížení primárního cíle (rizika KV úmrtí a zhoršení pro srdeční selhání) po podání dapagliflozinu ve srovnání s placebem totiž došlo již 28. den od zahájení studie. Také na základě těchto výsledků autoři ESC Guidelines 2021 zařadili glifloziny mezi základní léky chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí. Podle aktuálního doporučení by tedy všichni pacienti s HFrEF měli být léčeni blokátory RAAS (inhibitory ACE nebo ARNI), beta-blokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) a inhibitory SGLT2 (dapagliflozinem nebo empagliflozinem).

Na rozdíl od skupiny nemocných s HFrEF panovala poněkud méně optimistická situace ve farmakoterapii pacientů s mírně redukovanou (41–49 %; HFmrEF) a zejména se zachovalou ejekční frakcí (≥ 50 %; HFpEF). Až do roku 2021 žádná léčba HFpEF nedokázala ovlivnit morbiditu a mortalitu nemocných s tímto syndromem. Ve farmakoterapii se u nich používala empirická léčba diuretiky k odstranění otoků a dušnosti, adekvátní terapie hypertenze a ischemie a kontrola rytmu nebo tepové frekvence u pacientů s fibrilací síní.

Účinnost inhibitorů SGLT2 potvrzena bez ohledu na LVEF

V roce 2021 byly zveřejněny výsledky studie EMPEROR‑Preserved, které bez ohledu na přítomnost diabetu potvrdily účinnost empagliflozinu u nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory (LVEF) vyšší než 40 %. V loňském roce pak byla u této skupiny pacientů potvrzena účinnost také pro dapagliflozin. Prokázala to studie DELIVER, dosud největší a nejrozsáhlejší studie s nemocnými se srdečním selháním s LVEF > 40 %. Více než 6 200 pacientů s HFmrEF a HFpEF, s diabetem 2. typu (44 %) nebo bez něj, bylo v této studii randomizováno k podání 10 mg dapagliflozinu jednou denně k obvyklé léčbě nebo k podání placeba. Většina účastníků studie měla funkční třídu NYHA II s průměrnou ejekční frakcí 54 %. Zastoupení mužů bylo mírně vyšší (ženy tvořily 44 % celkového souboru), 78 % nemocných bylo obézních nebo mělo nadváhu a 55 % nemělo při vstupu do studie DM2.

Šlo o poměrně rizikovou populaci, neboť medián NT-proBNP byl 1 011 pg/ml a polovina účastníků studie měla významné snížení funkce ledvin s eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Studie zahrnula do sledování také 18 % nemocných s tzv. zlepšenou funkcí s předchozí LVEF < 40 %. Střední doba sledování činila 2,3 roku a primárním cílovým ukazatelem bylo KV úmrtí a zhoršení HF definované jako neplánovaná hospitalizace pro HF nebo urgentní návštěva lékaře pro HF. Účinek dapagliflozinu se hodnotil zvlášť i u nemocných s LVEF < 60 %.

Podávání dapagliflozinu vedlo ve studii DELIVER ke statisticky významnému 18% snížení primárního cíle (p = 0,0008). Pozitivní efekt léčby dapagliflozinem byl jednoznačný a výsledky vyšly konzistentně i v dalších předdefinovaných podskupinách, včetně pacientů s diabetem či bez něj. Studie DELIVER tak obohacuje naše poznatky o účinnosti léčby dapagliflozinem u dalších dvou skupin pacientů se srdečním selháním (HFmrEF a HFpEF). Společná analýza studií DELIVER a DAPA-HF potvrdila, že léčba dapagliflozinem je u pacientů se srdečním selháním přínosná bez ohledu na velikost ejekční frakce. Kromě významného ovlivnění primárního cíle snížil dapagliflozin, bez ohledu na LVEF, jak riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 14 % (p = 0,01), tak celkovou mortalitu o 10 % (p = 0,03). Redukoval také počet prvních hospitalizací pro HF (o 26 %, p < 0,001) i celkový počet hospitalizací pro HF (o 29 %, p < 0,001).

Jaké posuny lze očekávat v léčbě HFmrEF a HFpEF?

V tomto roce bude zveřejněn update ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2021), od nějž se očekává, že na základě výsledků studie DELIVER a EMPEROR‑Preserved budou inhibitory SGLT2 (dapagliflozin a empagliflozin) jednoznačně doporučovány nejen v rámci farmakologie pacientů s HFrEF, ale také s HFmrEF i HFpEF. U nemocných s LVEF 41–49 % by se tak nově měly podávat všechny 4 základní skupiny léků jako u HFrEF, včetně inhibitorů SGLT2, avšak v kategorii HFpEF jsou to pouze glifloziny, které nabízejí benefity v podobě snížení rizika KV úmrtí a zhoršení HF a dokáží tak ovlivnit průběh srdečního selhání. K nim bude ještě doporučena empirická léčba diuretiky při retenci tekutin a další terapie dle etiologie a komorbidit.

V jaké pořadí by se měly základní skupiny léků u HFrEF podávat, update guidelines pravděpodobně určovat nebude, nicméně podle výsledků provedených studií se zdá, že glifloziny a MRA jsou při zahájení léčby nejlépe tolerovány, protože nesnižují tak dramaticky krevní tlak. To by mohlo být při rozhodování o podání iniciální léčby významné, jelikož je známo, že úroveň krevního tlaku a funkce ledvin jsou dva hlavní faktory limitující léčbu srdečního selhání.

Praktické aspekty léčby glifloziny – pohled kardiologa

I když inhibitory SGLT2 mají u pacientů s DM2 významný kardioprotektivní (prevence KVO, zejména fatálních KV příhod, prevence vzniku HF a hospitalizace pro HF) a nefroprotektivní efekt, kardiologové mohou diabetikům glifloziny předepisovat pouze v kardiologické indikaci. V rámci primární prevence KVO je mohou předepsat pouze diabetologové a internisté, splní-li úhradové podmínky diabetologické indikace (hodnotu glykovaného hemoglobinu vyšší než 60 mmol/mol).

V současnosti jsou glifloziny z kardiologické indikace hrazeny (ale mohou je předepisovat také internisté) ve farmakoterapii srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí, kde patří mezi základní pilíře léčby spolu s blokátory RAAS, beta-blokátory a MRA. Kromě toho mají glifloziny schválenou indikaci také pro terapii HFmrEF a HFpEF, přičemž u pacientů s HFpEF jsou glifloziny jediné léky, které dokáží ovlivnit průběh srdečního selhání (tzv. disease-modifying drugs). Z toho vyplývá, že léčba srdečního selhání glifloziny se v současnosti již neřídí úrovní ejekční frakce, protože existuje dostatek vědeckých důkazů pro to, že podání dapagliflozinu a empagliflozinu přináší pacientům se srdečním selháním benefit bez ohledu na hodnotu ejekční frakce. Z praktického hlediska je třeba myslet na to, že při podání gliflozinů zejména u starších nemocných, kteří méně pijí, je většinou vhodné upravit dávky kličkových diuretik, aby se snížilo riziko hypovolemie.

U pacientů, kteří mají srdeční selhání a současně významné snížení funkce ledvin, by měl preskripci gliflozinu iniciovat specialista, který se s tímto pacientem setká jako první. Vzhledem k tomu, že nefrologů je méně a často léčí až nemocné s pokročilou renální insuficiencí, v praxi bude u těchto pacientů iniciovat léčbu glifloziny většinou kardiolog.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXI. výročním sjezdu České kardiologické společnosti přednesl:
prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA
Kardiologické oddělení Nemocnice Na Homolce v Praze