Semaglutid: „nová“ cesta ke snížení KV rizika u obézních?

Zatímco předchozí výzkum se semaglutidem potvrdil jeho vysokou antidiabetickou účinnost a přínos pro snižování KV příhod a redukci hmotnosti u diabetiků 2. typu, studie SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) testovala vliv semaglutidu na riziko KV příhod u obézních nediabetiků s prokázaným KV onemocněním (KVO). „Pro pacienty s nadváhou nebo obezitou je to velmi povzbudivá zpráva, protože zatím žádná léčba specificky zaměřená na zvládání obezity a nadváhy u nemocných bez diabetu neprokázala v randomizované, placebem kontrolované studii ovlivnění kardiovaskulárního rizika,“ uvedl při prezentaci studie SELECT vedoucí investigátor Michael Lincoff, MD, intervenční kardiolog v Sydell and Arnold Miller Family Heart, Vascular & Thoracic Institute v Cleveland Clinic v USA.

Obezita jako KV rizikový faktor

Význam studie SELECT dokresluje stále narůstající počet obézních lidí i fakt, že obezita přímo přispívá k riziku rozvoje KVO a předčasnému úmrtí. Nadváhou a obezitou trpí celosvětově více než 50 % osob a v USA dokonce více než 70 % dospělé populace. V České republice se (podle výsledků European Health Examination Survey z roku 2019) nad hranicí normální hmotnosti (BMI > 25 kg/m²) pohybuje 64 % populace – 73 % mužů a 55 % žen. Obezitou s BMI > 30 kg/m² u nás trpí 29 % mužů a 25 % žen. Zvýšené riziko KVO plynoucí z abdominální obezity bylo zjištěno u 24 % mužů a 20 % žen, vysoké riziko KVO pak u 36 % mužů a 44 % žen.

Donedávna byly však možnosti, jak farmakologicky účinně a bezpečně snížit tělesnou hmotnost u obézních pacientů, relativně omezené. S nástupem léků ze skupiny GLP-1 agonistů, jež umějí snížit hmotnost podobně významně jako bariatrická chirurgie, dostávají lékaři do rukou nástroj, kterým dokážou efektivně ovlivnit kardiometabolické riziko obézních diabetiků i nediabetiků.

Charakteristika souboru a výsledky studie SELECT

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie SELECT se zúčastnilo 17 604 dospělých ve věku 45 let nebo starších s KVO v anamnéze a BMI 27 kg/m² nebo vyšším (průměrný BMI byl 33 kg/m²), bez předchozí anamnézy diabetu. Pacienti byli náhodně randomizováni k léčbě semaglutidem (podávaným subkutánní injekcí jednou týdně v postupně se zvyšující dávce až na 2,4 mg denně do 16. týdne), nebo placebem. Vedle léčby semaglutidem byli pacienti instruováni o dietních opatřeních a fyzické aktivitě jako základní terapii nadváhy a obezity a také dostávali standardní léčbu kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypolipidemik, protidestičkové terapie, beta-blokátorů nebo další léčby. Průměrná výchozí hodnota glykovaného hemoglobinu byla 5,8 % a 66,4 % účastníků studie splnilo kritéria pro prediabetes. Průměrná doba sledování činila 39,8 ± 9,4 měsíce.

Primární kardiovaskulární cíl MACE složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP) byl po podání semaglutidu v dávce 2,4 mg (obchodní název Wegovy) statisticky signifikantně snížen o 20 % (HR = 0,80; 95% CI, 0,72–0,90; p < 0,001). Primární KV příhoda MACE se vyskytla u 569 z 8 803 nemocných (6,5 %) ve skupině se semaglutidem a u 701 z 8 801 pacientů (8,0 %) ve skupině s placebem. Každá složka MACE číselně upřednostňovala aktivní léčbu, ačkoli pouze rozdíl v nefatálním IM dosáhl statistické významnosti. Kardiovaskulární mortalita klesla v důsledku léčby semaglutidem o 15 % (HR = 0,85; 95% CI, 0,71–1,01), riziko nefatálního IM o 28 % (HR = 0,72; 95% CI, 0,61–0,85) a riziko nefatální CMP o 7 % (HR = 0,93; 95% CI, 0,74–1,15). Podle investigátorů mohly ovšem výsledky kardiovaskulární mortality ovlivnit nejasnosti ohledně příčiny úmrtí v době probíhající pandemie COVID-19 a tím pádem nepřesné klasifikace (studie probíhala od října 2018 do června 2023).

U pacientů užívajících semaglutid byla také zaznamenána signifikantně nižší pravděpodobnost progrese do diabetu, definovaného jako glykovaný hemoglobin 6,5 % nebo vyšší (3,5 % vs. 12,0 %; HR = 0,27; 95% CI, 0,24–0,31).

Léčba semaglutidem vedla také k výrazně většímu úbytku hmotnosti (9,4 % vs. 0,9 %) a k výraznějšímu zlepšení řady dalších kardiometabolických rizikových faktorů, včetně obvodu pasu, hodnot glykovaného hemoglobinu, systolického a diastolického krevního tlaku, vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu a krevních lipidů.

Bezpečnost léčby a výskyt nežádoucích účinků

Z hlediska bezpečnosti byly závažné nežádoucí účinky celkově méně časté ve skupině se semaglutidem (33,4 % vs. 36,4 %; p < 0,001). Přesto byl v aktivně léčené skupině zaznamenán větší počet přerušení terapie kvůli nežádoucím účinkům, většinou souvisejících s vyšším výskytem gastrointestinálních potíží. Trvalé předčasné vysazení studovaného léku bylo pozorováno u 26,7 % pacientů léčených semaglutidem a u 23,6 % pacientů v placebové skupině. Po 2 letech ve skupině s aktivní léčbou užívalo semaglutid v dávce 2,4 mg 77 % nemocných. V semaglutidové skupině bylo o něco více postižení žlučníku (2,8 % vs. 2,3 %; p = 0,04), avšak další významné nežádoucí účinky, včetně výskytu nádorového onemocnění, akutního selhání ledvin a akutní pankreatitidy, se v obou skupinách vyskytly srovnatelně.

Jen hubnutí, další mechanismy, nebo kombinace obojího?

Zůstává nejasné, do jaké míry byly výsledky studie závislé na úbytku hmotnosti, současném snížení rizikových faktorů nebo na jiných prospěšných mechanismech souvisejících s ovlivněním GLP-1 receptorů. Je zajímavé, že ke snížení MACE v důsledku léčby semaglutidem došlo relativně brzy, dříve, než bylo možné dosáhnout podstatného úbytku hmotnosti, což vyvolalo otázky ohledně mechanismu zodpovědného za kardiovaskulární přínosy léčby. K podrobnějšímu objasnění těchto mechanismů přispějí až další analýzy a následný výzkum, nicméně podle investigátorů je pravděpodobné, že k pozitivnímu ovlivnění KV cílových parametrů přispěla kombinace nepřímých účinků úbytku hmotnosti, které zahrnují zlepšení hypertenze, hyperlipidemie a kontroly glykemie, a přímého působení samotného léku. Napovědět by mohly také výsledky dřívějšího výzkumu testujícího účinnost bariatrické chirurgie. V těchto studiích došlo u pacientů po bariatrickém zákroku také ke zlepšení inzulinové rezistence a různých metabolických rizikových faktorů dříve, než se u nich dostavil významný úbytek hmotnosti. Předpokládá se, že tyto efekty mohou souviset se změnami v GLP-1 signalizaci. Další proměnnou, která mohla mít vliv na výsledky studie SELECT, jsou změny v chování pacientů. Přestože šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, gastrointestinální nežádoucí účinky doprovázející léčbu semaglutidem mohly pacientům naznačit, že patří do aktivně léčené skupiny, což je mohlo přimět k intenzivnější úpravě životního stylu.

Otázky zůstávají

Velikost absolutního snížení MACE při léčbě semaglutidem se promítá do hodnoty NNT (number needed to treat). Pro zabránění jedné příhody MACE je třeba semaglutidem léčit jen 67 nemocných. Na druhé straně nežádoucí účinky doprovázející léčbu GLP-1 agonisty mohou být pro některé pacienty natolik nepříjemné, že negativně ovlivní jejich adherenci. Při aplikaci výsledků studie SELECT na obecnou populaci pacientů je také třeba dodat, že do studie byli zahrnuti jen nemocní s již prodělaným KVO (nešlo o primárně preventivní léčbu) a že pouze 28 % účastníků studie tvořily ženy, i když jejich zastoupení v populaci obézních a osob s nadváhou je vyšší.

Dalšími otázkami, které je třeba zvažovat, jsou finanční náklady a dostupnost této moderní léčby. Rostoucí popularita GLP-1 agonistů v antiobezitické indikaci zvýšila poptávku po této léčbě natolik, že se výrobce neubránil výpadkům dodávek do lékáren. Přitom méně nákladné možnosti ovlivnění hmotnosti u obézních pacientů, jako jsou intenzivní intervence v oblasti životního stylu či bariatrické operace, nejsou stále dostatečně využívány.

(red)