Pokračovat, nebo vysadit? Metformin i při CKD G4 snižoval mortalitu

Podle SPC lze u diabetiků s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min podávat metformin bez omezení dávky. Při eGFR 30–60 ml/min (stadium CKD G3) by se léčba metforminem neměla zahajovat a u již léčených nemocných by se dávka metforminu měla snížit na polovinu. Při těžké renální insuficienci (eGFR < 30 ml/min, stadium CKD G4/5) je pak metformin kontraindikován z důvodu prevence laktátové acidózy. Podpůrné důkazy pro toto doporučení však chybějí. Některé práce dokonce naznačují, že pokračování léčby metforminem pod touto prahovou hodnotou eGFR je bezpečné a pro pacienty i prospěšné.

Emilie J. Lambourg spolu s kolegy nedávno publikovali v časopise American Journal of Kidney Diseases observační studii, ve které se snažili objasnit, nakolik je léčba metforminem u diabetiků s pokročilým poškozením ledvin (ve stadiu 4/5 chronického onemocnění ledvin – CKD G4/5) nebezpečná. Za tímto účelem analyzovali skotskou národní databázi pacientů s diabetem 2. typu (n = 371 742). U 4 278 z nich došlo během let 2010–2019 ke snížení eGFR pod 30 ml/min (CKD G4) a současně užívali metformin rok před tímto snížením renálních funkcí. Tyto pacienty investigátoři rozdělili na dvě skupiny. V první navzdory pokročilé renální insuficienci pokračovala léčba metforminem ještě nejméně šest měsíců po dosažení eGFR < 30 ml/min (n = 2 565 pacientů, 59,9 %), ve druhé byl po dosažení eGFR < 30 ml/min metformin vysazen (n = 1 713 nemocných, 40,1 %).

Charakteristika souboru

Medián sledování trval 2,5 roku (1,2–4,2 roku). Medián věku v celé kohortě činil 77 let (70,5–82 let), 51 % tvořily ženy. Medián eGFR při vstupu do studie dosahoval 27 ml/min (24–29 ml/min) a závažné komorbidity byly u nemocných relativně časté. Ischemická choroba srdeční byla zaznamenána u 38,4 % a cerebrovaskulární onemocnění u 10,7 % pacientů, jiné kardiovaskulární onemocnění u 24,1 % a chronické respirační onemocnění u 22,7 % nemocných. Během prvních 6 měsíců od vstupu do studie vysadilo metformin 1 713 osob, z nichž 4,3 % (73 osob) léčbu později znovu zahájilo. Z nemocných, kteří v léčbě metforminem po vstupu do studie pokračovali minimálně 6 měsíců, později během sledování metformin vysadilo 54,8 %, zatímco zbytek léčbu užíval až do konce sledování.

Primárním cílem studie bylo hodnocení mortality ze všech příčin během období 3 let, sekundární cíle zahrnovaly závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a úmrtí v důsledku nádorového nebo respiračního onemocnění. Protože šlo o observační studii, pacienti mohli kdykoliv sami léčbu metforminem přerušit. Proto pro statistickou analýzu autoři využili metodu korekce pomocí tzv. inverse probability of censoring weighting (IPCW), která zohledňovala rozdíly mezi nemocnými a případné změny léčby v průběhu sledování. Byla provedena korekce vážením, kdy každému jedinci byla přiřazena váha podle pravděpodobnosti, že jeho léčba pokračovala bez změny. Tím autoři minimalizovali zkreslení způsobené selektivní ztrátou sledovaných pacientů, což umožnilo objektivnější a přesnější srovnání obou skupin nemocných (léčených a neléčených metforminem).

Hlavní výsledky studie

Z výsledků vyplývá, že diabetici, kteří přestali užívat metformin, měli ve srovnání se skupinou pokračující v užívání metforminu nižší 3leté přežití (63,7 vs 70,5 %; HR = 1,26; 95 % CI: 1,10–1,44), avšak incidence MACE byla mezi oběma skupinami srovnatelná (HR = 1,05; 95% CI: 0,88–1,26). Jinými slovy, vysazení metforminu bylo signifikantně spojeno s 26% vyšším rizikem mortality ze všech příčin, avšak s podobným rizikem závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, což naznačuje, že MACE v tomto případě nezpůsobuje zvýšenou mortalitu. Riziko úmrtí na nádorová onemocnění se také mezi skupinami nelišilo, avšak mortalita v důsledku respiračních onemocnění, jako jsou infekce dolních cest dýchacích, byla u pacientů, kteří přestali užívat metformin, významně vyšší (o 51 %, HR = 1,51; 95% CI: 1,06–2,12) ve srovnání s těmi, kteří v léčbě pokračovali.

Autoři uzavírají, že dle jejich výsledků může být pokračování užívání metforminu vhodné, i když eGFR klesne pod 30 ml/min, protože tato pokračující léčba byla spojena s malým, ale statisticky signifikantním poklesem mortality ze všech příčin, který se však nezdál být zprostředkován kardioprotektivními účinky. K potvrzení těchto zjištění by ale bylo potřeba provést randomizované kontrolované klinické studie, což se nezdá v situaci, kdy skončila patentová ochrana metforminu, příliš pravděpodobné.

Diskuse a poučení pro praxi

Dřívější analýzy v obecné populaci i u pacientů s CKD stadia 3 naznačují, že metformin je spojen s nižší celkovou i kardiální mortalitou. Kardioprotektivní účinky metforminu pravděpodobně souvisejí se snížením tělesné hmotnosti, glykemie (HbA_1c), ale také se zlepšením kontroly krevního tlaku a dyslipidemie. V pokročilejších stadiích CKD však může být situace jiná a důvody, proč se kardiovaskulární přínos metforminu nemusí vztahovat na pacienty s pozdějšími stadii CKD, zůstávají nejasné. Je možné, že etiologie CKD je u těchto pacientů multifaktoriální, s netradičním profilem rizik, který metformin tolik neovlivní. Další hypotézou je, že případné kardioprotektivní působení metforminu bylo minimalizováno v důsledku současného užívání derivátů sulfonylurey, která je spojována se zhoršením kardiovaskulárních výsledků. V recentně publikované observační studii totiž deriváty sulfonylurey užívalo současně s metforminem 44,2 % pacientů.

Při zkoumání dalších výsledků autoři pozorovali významně nižší riziko úmrtí na onemocnění dolních dýchacích cest u těch, kteří pokračovali v léčbě metforminem. V souladu s tímto zjištěním ukázala i dřívější práce (Yen FS et al., Sci Rep. 2022;12:3270), která sledovala kohortu přibližně 50 000 jedinců s diabetem 2. typu, že uživatelé metforminu měli nižší výskyt bakteriální pneumonie (HR = 0,89; 95% CI: 0,84–0,94), byla u nich méně často nutná invazivní mechanická ventilace (HR = 0,77) a měli nižší riziko úmrtí související s respiračním onemocněním (HR = 0,64; 95% CI: 0,56–0,74). Rizika respiračních následků se dále snížila, když se kumulativní expozice metforminu zvýšila.

Připomeňme, že metformin prochází rychlou renální exkrecí bez metabolismu. Míra preskripce je u pacientů se sníženou eGFR nízká kvůli riziku laktátové acidózy, což je vzácný nežádoucí účinek způsobený akumulací metforminu. To je odrazem současných doporučených postupů a SPC, podle kterých je metformin kontraindikován u pacientů s CKD stadia 4. Stále častěji se však objevují studie (a patří k nim i recentně publikovaná práce Emilie J. Lambourg) naznačující, že opatrné užívání metforminu v této skupině pacientů může být bezpečné a dokonce přínosné, za předpokladu adekvátní úpravy dávky (500 mg denně) a vhodného monitorování.

(red)