Aktuální pohled na antikoagulaci v terapii venózní tromboembolické nemoci

Použití nízkomolekulárních heparinů (LMWH) v kombinaci s antagonisty vitaminu K neboli kumarinovými deriváty (VKA) je na ústupu, v léčbě VTE dominují jakožto léky první volby NOACs. Ta jsou doporučována celou řadou guidelines počínaje doporučeními ESC 2019 pro léčbu plicní embolie (PE), následováno guidelines ASH z roku 2020, poté guidelines CHEST z roku 2021 a konče guidelines ESC pro léčbu hluboké žilní trombózy (DVT), které taktéž vyšly v roce 2021.

Dřívější hlavní způsob léčby akutní VTE zahrnoval konkomitantní využití nízkomolekulárních heparinů (LMWH) společně s kumarinovým derivátem (VKA) alespoň po pět dní a do dosažení INR 2, poté se pokračovalo v léčbě pouze VKA. Vzhledem k nutnosti časté kontroly INR a možnosti ovlivnění účinnosti léku kvůli nevhodně zvolené stravě se postupně od VKA v léčbě celé řady diagnóz ustupuje. V současné době se pro léčbu VTE doporučují prakticky dva postupy využívající NOACs, mezi něž se řadí apixaban (API), rivaroxaban (RIV), dabigatran (DAB) a edoxaban (EDO).

Jak léčit akutní VTE pomocí NOACs?

V případě terapie akutní VTE pomocí API či RIV je po celou dobu léčby podáváno pouze jedno léčivo. U API se doporučuje v akutní léčbě krevní sraženiny po pět dní podávat 10 mg dvakrát denně (BID), následně snížit dávku na 5 mg BID a v léčbě pokračovat alespoň další tři měsíce. U pacientů, jejichž stav vyžaduje dlouhodobou léčbu, se dávka API v některých případech opět snižuje po šesti měsících terapie na 2,5 mg BID.

Velmi podobný postup platí pro RIV, který se v prvních třech týdnech léčby podává v dávce 15 mg BID a následně v dávce 20 mg jednou denně alespoň po tři měsíce. U některých pacientů léčených dlouhodobě je možné po půl roce léčby snížit dávku na 10 mg jednou denně.

Při léčbě VTE pomocí dabigatranu (DAB) či edoxabanu (EDO) použití těchto léků předchází pětidenní léčba LMWH, následně bývá pacientovi předepisováno typicky 150 mg DAB dvakrát za den nebo 60 mg EDO jednou denně. Tato léčba opět musí trvat minimálně tři měsíce.

Apixaban i rivaroxaban lze použít bez ohledu na pacientovo BMI

U některých pacientů je však třeba postup poněkud individualizovat na základě jejich přítomných komorbidit. Například u nemocných s nadváhou bylo použití NOACs při léčbě VTE až donedávna zcela zapovězeno, což vzhledem k „epidemii obezity“, kterou nejen česká populace momentálně zažívá, do značné míry komplikovalo předepisování těchto léků. Je toto opatření ve skutečnosti nutné?

Dřívější doporučení uváděla, že NOACs nejsou pro obézní pacienty vhodná, a jsou-li použita, je třeba měřit jejich sérovou koncentraci a ujistit se tak, že dosažené hladiny jsou dostatečné pro zajištění efektivní léčby.

Podle doporučení ISTH 2021 se však standardní dávky API i RIV ukázaly jako dostatečně účinné u pacientů bez ohledu na jejich BMI a hmotnost. Není třeba kontrolovat peak hladiny léčiva ani jiné farmakokinetické ukazatele, protože neexistují dostatečná data proto, aby takto zjištěné hodnoty ovlivnily management léčby pacienta.

Kdy je nutná dlouhodobá či doživotní léčba?

U některých pacientů tříměsíční léčba VTE nestačí a pro prevenci opakování je nutno v terapii NOACs pokračovat dlouhodobě. Jde zejména o ty nemocné, u nichž VTE vznikla bez přítomnosti provokujícího faktoru, nebo o ty, u kterých je přítomen perzistentní rizikový faktor. Zcela zvlášť lze vyčlenit pacienty s antifosfolipidovým syndromem; u těch ESC Guidelines 2019 doporučují celoživotní léčbu pomocí VKA.

Antikoagulační léčba má samozřejmě svá rizika, proto je nutné důkladně zvážit, kdy je ještě přínosná a kdy už pacienta spíše ohrožuje potenciálním krvácením. Jak tedy o délce léčby rozhodnout? Evaluaci je třeba provést po třech až šesti měsících od diagnózy VTE. V úvahu je třeba vzít iniciální projev VTE – šlo o hlubokou žilní trombózu (DVT), nebo plicní embolii? Byl přítomen provokující faktor? Jaký je věk pacienta a jeho hmotnost? Vyskytly se u nemocného VTE již v minulosti? Jak závažné byly přítomné rizikové faktory a perzistují stále nebo byly pouze dočasné, jako například závažná fraktura? Trpí pacient nějakými komorbiditami? A jaké jsou preference pacienta? Je ochoten nadále dodržovat léčbu?

Již před 20 lety vyšla důležitá studie prokazující, že ukončení antikoagulace u pacientů po neprovokované VTE vede k významnému zvýšení rizika rekurence. Naopak vznikla-li VTE v souvislosti s chirurgickým výkonem, riziko jejího opakování bylo i po vysazení antikoagulace velmi nízké. Studie však přináší pohled i na třetí skupinu pacientů – na ty, u nichž VTE vznikla v souvislosti s jinými faktory, než je operace. Mohlo jít například o nemocné, kteří prodělali VTE v souvislosti s dlouhým letem v letadle. U těchto pacientů se po vysazení antikoagulace taktéž riziko opakování VTE zvedá, i když podstatně méně než u nemocných po neprovokované VTE (Baglin T et al., Lancet 2003).

Nízkodávkový apixaban nezvyšuje riziko krvácení ani při dlouhodobém podávání

Přestože je u některých pacientů dlouhodobá antikoagulace skutečně nutná, přináší i rizika. Studie RE-SONATE, která zkoumala efekt dlouhodobého užívání DAB u pacientů po PE či DVT ve srovnání s placebem, odhalila nezanedbatelné riziko závažného krvácení. Podobný výsledek přinesla i studie EINSTEIN-EXT s RIV. O něco lépe je na tom nízkodávková terapie 2,5 mg API, která podle studie AMPLIFY-EXT, která stále vede k dostatečnému snížení rizika rekurence VTE, aniž by zásadně zvyšovala riziko závažného krvácení.

Je možné k rozhodnutí o ukončení terapie využít měření D-dimerů? Podle studie APIDULCIS ne tak docela. Pacientům s negativními D-dimery byla v této studii ukončena antikoagulační léčba, ale ukázalo se, že i přes negativitu D-dimerů byli tito nemocní stále ve vyšším riziku opakování VTE než ti, kteří nadále užívali API v dávce 2,5 mg. Jejich riziko krvácení přitom nebylo zásadně nižší oproti aktivnímu rameni. Testování D-dimerů tedy není vhodné pro rozhodování o ukončení dlouhodobé antikoagulace.

Správně zvolená antikoagulační léčba je zásadní u onkologických pacientů – VTE představují druhou nejčastější příčinu smrti nemocných léčených chemoterapií hned po samotném nádorovém onemocnění. Přitom v mnoha případech léčbě VTE není věnována ani zdaleka taková péče jako řešení nauzey, zvracení či infekcí.

Dle studií je zjevné, že u onkologicky nemocných je nutno preferovat léčbu pomocí LMWH, nikoliv VKA. Zkušenosti z reálné praxe však ukazují, že přestože 60 % pacientů užívá LMWH v monoterapii, pouze 43 % s léčbou LMWH pokračuje déle než tři měsíce.

Prevence VTE je u onkologicky nemocných klíčová

Ve studii Hokusai VTE Cancer byla srovnávána léčba LMWH/EDO oproti samostatným LMWH u onkologicky nemocných pacientů po VTE. Studie prokázala non-inferioritu EDO oproti LMWH. Frekvence život ohrožujících či fatálních krvácení byla u obou metod léčby srovnatelná. U pacientů s tumory GIT však byl výskyt krvácení obecně významně vyšší při použití EDO – šlo v drtivé většině případů o krvácení v trávicím traktu.

Podobná zjištění pocházejí i ze studie SELECT-D srovnávající RIV s LMWH. I zde byla pozorována větší pohotovost ke krvácení u pacientů s GIT nádory, kteří užívali RIV. Je tedy zjevné, že tito nemocní by měli být z úvah o podání RIV či EDO vyřazeni a měli by být léčeni standardně pomocí LMWH.

Poněkud jiná je situace u API, který alespoň dle studie CARAVAGGIO nezpůsobuje ani u pacientů s nádory GIT podstatně častější krvácení oproti LMWH (8 % pacientů mělo závažné krvácení při užívání API, u LMWH to bylo 7,5 %). Současně prokázal, že je v prevenci opakování VTE u onkologicky nemocných zařazených do této práce stejně efektivní jako LMWH.

Ve všech zmíněných studiích bylo dokázáno, že NOACs podstatně snižují riziko rekurence cancer-related VTE (CR-VTE) při nesignifikantním zvýšení rizika krvácení. U pacientů s tumory GIT lze z NOACs doporučit pouze API.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na ESC 2023 přednesli:
prof. Menno Huisman, MD, PhD, Leiden University Medical Center, Leiden, Nizozemsko
prof. Dr. med. Rupert Bauersachs, Agaplesion Bethanien Krankenhaus, Frankfurt nad Mohanem, Německo
prof. Giancarlo Agnelli, MD, Ospedale S. Maria della Misericordia, Università degli Studi di Perugia, Itálie