Jak nastavit adekvátní délku antikoagulační léčby žilního tromboembolismu?

Ještě před deseti lety byla antikoagulační terapie po VTE běžně všem pacientům s první manifestací VTE či PE po určité době ukončována. Poté přišly studie s velmi přesvědčivými výsledky hovořícími pro dlouhodobou antikoagulační terapii – a to i u pacientů, kteří nevykazovali žádné zásadní rizikové faktory pro opakování tromboembolické události. V současné době se ukazuje, že paušální předepisování dlouhodobé antikoagulace není pro všechny pacienty vhodné a je nutné se zasadit o vyšší individualizaci léčby.

Není VTE jako VTE aneb znalost vyvolávajícího faktoru je klíčová

Práce pocházející z roku 2003 ukázala, že nejdůležitějším faktorem, který je třeba zvážit při stanovování rizika pro opakování VTE, je znalost událostí předcházejících rozvoji VTE. Pokud byla totiž VTE předcházena významnou rizikovou událostí typu velké operace, riziko opakování se pohybovalo kolem nuly – pro tyto nemocné tedy platí, že antikoagulační léčbu lze bezpečně ukončit po třech měsících. V případě pacientů, u nichž nebyla VTE asociována s žádným významným provokujícím faktorem, bylo riziko rekurence výrazně vyšší a antikoagulační léčba by proto měla být podávána dlouhodobě (Baglin T et al., Lancet 2003; 362:523–526; Konstantinides SV et al., Eur Heart J 2020;41:543–603).

Mezi těmito skupinami se však nacházel nemalý počet pacientů s drobným, zdánlivě nevýznamným nechirurgickým rizikovým faktorem pro zvýšenou náchylnost k tromboembolickým příhodám. Právě u těchto nemocných je rozhodování o délce léčby nejobtížnější.

Ve studii AMPLIFY-EXT byli pacienti po šestiměsíční terapii NOACs rozděleni do tří skupin. Jedna nadále užívala apixaban (API) v dávce 5 mg dvakrát denně, druhá dostávala sníženou dávku 2,5 mg dvakrát denně, třetí obdržela placebo. Zatímco ve dvou prvně jmenovaných skupinách bylo riziko opakování VTE velmi nízké (a velmi podobné), ve třetí skupině riziko opakování VTE oproti pacientům s aktivní antikoagulační léčbou velmi významně narostlo (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013;368:699–708). Připomínalo dokonce data z mnohem starší studie, v níž byli pacienti po VTE rozděleni na dvě skupiny – jedna dostávala antikoagulancia šest měsíců, druhá pouze šest týdnů; výrazně vyšší riziko bylo pochopitelně pozorováno v rameni s kratší dobou antikoagulace (Schulman S et al., N Engl J Med 1995;332:1661–1665).

Při rozhodování o délce antikoagulační terapie musí lékař pečlivě zvážit poměr risk-benefit, přičemž nejzásadnějšími riziky jsou rekurence VTE bez léčby a naopak rozvoj krvácení v případě prodloužení terapie. V úvahu je nutno vzít i preference samotného pacienta, protože při non-compliance dobrý efekt léčby zkrátka očekávat nejde.

Riziková stratifikace pacientů aneb kde čekat rekurenci

V roce 2019 připravila European Society of Cardiology (ESC) guidelines, kategorizující rizikové faktory pro rekurenci VTE. Podle nich jsou v nízkém riziku (pod 3 % za rok) pacienti, u nichž VTE vyprovokoval závažný, ale reverzibilní rizikový faktor jako například operace s celkovou anestezií delší než 30 minut, léčba na lůžku delší než tři dny s minimem pohybu, trauma se zlomeninami. Ve středním riziku jsou nemocní, u nichž se první epizoda VTE projevila po kratších zákrocích v celkové anestezii, při užívání léků obsahujících estrogen, v těhotenství nebo po porodu, po úrazech nohou (bez zlomenin) spojených s déle než tři dny trvající sníženou mobilitou, po dlouhém letu v letadle anebo po upoutání na lůžko mimo nemocnici s akutní chorobou trvající déle než tři dny. Ve středním riziku opakování jsou dále nemocní, kteří VTE prodělali při autoimunitních onemocněních, zejména střev (IBD). Vysoké riziko rekurence představuje aktivní malignita a více než jedna předchozí epizoda VTE s absencí závažného etiologického faktoru.

Jak tedy rozhodnout, kteří pacienti budou profitovat z dlouhodobé antikoagulace? V úvahu je třeba brát komorbidity nemocného, jeho věk a pohlaví (ženy mají z dosud ne zcela známého důvodu nižší riziko opakování VTE), zda šlo o VTE provokovanou, či nikoliv, a zda šlo o první VTE, nebo její rekurenci. Rozhodnutí o dlouhodobé antikoagulaci by se mělo zakládat také na znalosti toho, jak vypadala iniciální epizoda VTE. Byla závažná, došlo k PE nebo proximální trombóze? Pokud ano, je opět riziko rekurence vyšší.

Při propouštění pacienta z nemocnice musí být naplánována kontrola za 3–6 měsíců od iniciální diagnózy VTE. Během té bude rozhodnuto, zda je pacient vhodným adeptem pro dlouhodobou antikoagulační léčbu, či nikoliv.

S rozhodováním mohou pomoci predikční modely a skóre

V praxi lze při rozhodování použít klinické predikční modely, mezi které se řadí HERDOO2 Rule, Vienna Prediction Model a skóre DASH. HERDOO2 Rule posuzuje několik modalit – hyperpigmentaci, edém či rudé zabarvení jedné z dolních končetin, D-dimery nad 250 µg/l, obezitu a věk nad 65 let. Podle tohoto modelu by měla být zvážena dlouhodobá antikoagulace paušálně u všech mužů; u žen pouze v případě, že splní dvě a více posuzovaných kritérií (Rodger MA et al., BMJ 2017;356:j1065).

Vienna Prediction Model umožňuje posoudit kumulativní riziko rekurence VTE během pěti let po ukončení antikoagulační léčby pomocí webového kalkulátoru rizika. Mezi posuzované faktory patří pohlaví, oblast VTE a hodnota D-dimerů (Eichinger S et al., Circulation 2010;121:1630–1636).

Pomocí skóre DASH lze pacienty rozdělit na dvě skupiny – v té první jsou jedinci, u nichž může být antikoagulace po třech až šesti měsících ukončena, a v té druhé pacienti, kteří by měli být antikoagulováni doživotně. Posuzovaná kritéria zahrnují abnormální hodnoty D-dimerů po VKA terapii (2 body), věk pod 50 let (1 bod), mužské pohlaví (1 bod) a hormonální terapii u žen (–2 body). Trvalou antikoagulaci by měli obdržet pacienti, kteří mají výsledek dva a více bodů (Tosetto A et al., J Thromb Haemost 2012;10:1019–1025).

Jsou všechna antikoagulancia při dlouhodobé léčbě rovnocenná? Obecně vzato lze k dlouhodobé léčbě použít VKA (používané po iniciální léčbě LMWH) nebo NOACs – apixaban (API), rivaroxaban (RIV), dabigatran či edoxaban (po iniciální léčbě LMWH). V posledních letech se lékařská veřejnost přiklání spíše k léčbě NOACs pro jejich vysokou bezpečnost a uživatelskou přívětivost; od terapie VKA se postupně ve většině případů ustupuje.

Při terapii delší než šest měsíců je u některých NOACs možné oproti iniciální léčbě snížit dávkování. Například API se podává v dávce 2,5 mg dvakrát denně – tato dávka se ukázala stejně bezpečná a efektivní jako 5 mg dvakrát denně. RIV se v závislosti na rizikovosti pacienta užívá v dávce 10 mg jednou denně nebo 20 mg jednou denně (u vysoce rizikových nemocných nebo u těch, kteří při dávce 10­ mg prodělali rekurenci VTE).

Kontinuální antikoagulace snižuje riziko rekurence DVT

Při dlouhodobé léčbě DAB nebo EDO se ke změně dávky v závislosti na čase podávání nepřistupuje, u některých pacientů je ale nutné nastavit nižší dávkování od začátku. Dávku je třeba snížit v případě DAB ze 150 mg na 110 mg dvakrát denně u pacientů nad 80 let, nemocných užívajících současně verapamil a pacientů ve vysokém riziku krvácení, a v případě EDO z 60 mg na 30 mg jednou denně u nemocných se sníženou clearance kreatininu (CrCl) na 15–50 ml/min, tělesnou hmotností pod 60 kg nebo při konkomitantním užívání některých inhibitorů P-glykoproteinu – cyklosporinu, dronedaronu, erytromycinu nebo ketokonazolu.

CrCl představuje limitující faktor pro celou řadu NOACs; při těžké renální insuficienci je třeba důsledně zvážit použití RIV a API. API, RIV ani EDO nelze doporučit u pacientů s CrCl nižší než 15 ml/min; použití DAB je přímo kontraindikováno u všech pacientů s CrCl pod 30 ml/min.

Metaanalýzy studií AMPLIFY-EXT, RE-SONATE, EINSTEIN-EXT a EINSTEIN-CHOICE ukazují, že kontinuální antikoagulace vede ve srovnání s placebem (a ve studii EINSTEIN-CHOICE s kyselinou acetylsalicylovou) k 80% snížení rizika rekurence VTE. Bezpečnost dlouhodobé antikoagulační léčby NOACs je vysoká; ze zmíněných studií nejnižší riziko závažného krvácení ve studii AMPLIFY-EXT prokázal API.

Terapie VTE musí trvat alespoň tři měsíce; při rozhodování o jejím ukončení nebo naopak prodloužení je třeba vzít v úvahu mnoho faktorů. Zjednodušení představují predikční modely jako je skóre DASH, Vienna Prediction Model a HERDOO2 Rule. Výsledky mnoha studií naznačují, že léčba NOACs je oproti terapii s využitím VKA a LMWH méně riziková z hlediska závažného krvácení. NOACs jsou proto dnes v terapii VTE preferovanou možností. Existují dále důkazy, že nejlepší poměr „cost-benefit“ vykazuje API, za nímž se v závěsu drží RIV. Je však třeba zdůraznit, že přímé porovnání obou léčiv zatím neexistuje.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na ESC 2022 přednesla:
Prof. Dr. Ingrid Pabinger-Fasching, Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, Rakousko