Kolumbovská otázka: Mají co říci sekundární analýzy?

Po prezentaci výsledků studie AUGUSTUS (Lopes RD et al., N Engl J Med 2019;380:1509–1524) zazněly hlasy, že poměr benefitu a rizika antitrombotické léčby se může s časovým odstupem od realizované intervence (perkutánní koronární intervence – PCI) měnit. V placebové skupině byl zaznamenán numericky (ne však statisticky významně) vyšší počet ischemických příhod (trombóz stentu, infarktů myokardu a urgentních revaskularizací) než ve skupině s kyselinou acetylsalicylovou a analýza případů trombóz stentů naznačovala, že povětšinou bylo toto riziko zvýšeno v časné fázi po výkonu, a to do 30 dní (Lopes RD et al., Circulation 2020;141:781–783). Jak ukázali Schoming A et al. (Heart 2009;95:1280–1285), absolutní riziko rekurence ischemických příhod (trombóz stentu) je nejvyšší po zákroku a dále v čase klesá, zatímco riziko výskytu krvácivých příhod má kumulativní charakter a při účinné dlouhodobé antikoagulační léčbě skutečně převažuje. V určitém odstupu od PCI tak pravděpodobně může dojít při antitrombotické léčbě ke změně charakteru rizika a benefitů. Jak významná může být tato změna?

Primární analýza

Jak je známo, studie AUGUSTUS měla 2×2 faktorový design a hodnotila antitrombotickou terapii po akutním koronárním syndromu (AKS) nebo PCI u 4 616 pacientů s fibrilací síní a léčbě warfarinem či DOAC (apixabanem) ve 4 léčebných režimech. Nebylo překvapením, že se v rámci ní vyskytlo velké krvácení nebo klinicky relevantní krvácení menšího rozsahu významně méně často při podávání DOAC oproti inhibitoru vitaminu K (warfarinu), ani téměř dvojnásobek případů krvácení po kyselině acetylsalicylové oproti placebu. Studie přesvědčivě prokázala i nižší absolutní riziko krvácení u pacientů léčených apixabanem (s placebem) oproti skupině s warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou (o 11,4 %). Podobná tendence byla zaznamenána u sekundárního cíle (úmrtí/hospitalizace), s 5,5% snížením absolutního rizika u apixabanu s placebem oproti warfarinu s kyselinou acetylsalicylovou. I výskyt opakovaných cévních mozkových příhod (CMP) byl ve skupině apixabanu oproti warfarinu nižší (poloviční). Apixaban oproti warfarinu zaznamenával ve výsledcích vždy lepší tendenci, ať již byl výkon prováděn konzervativně, angioplastikou či elektivně. Šlo prozatím o největší studii zahrnující celé spektrum pacientů s ischemickou chorobou srdeční a elektivně i neelektivně prováděnou intervencí. Apixaban se podával ve standardní dávce 5 mg 2× denně v triple terapii (s klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou) a ve srovnání s warfarinem vykázal režim apixaban + inhibitor P2Y₁₂ + kyselina acetylsalicylová/placebo u pacientů s fibrilací síní a nedávnou epizodou AKS a/nebo PCI signifikantně méně krvácení, nižší četnost hospitalizací a úmrtí, a to při podobné četnosti úmrtí nebo ischemických příhod.

Augustova sekundární analýza

V letos publikované sekundární analýze studie AUGUSTUS (Circulation 2020 – https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046534) byla sledována rovnováha rizika (krvácivých příhod) a benefitu (výskyt ischemie) v době mezi randomizací a 30. dnem, jakož i 30. dnem a 6 měsíci, a to u pacientů ze skupiny s kyselinou acetylsalicylovou i placebem. Ovšem primární cíl studie AUGUSTUS (závažné krvácení dle ISTH nebo klinicky relevantní menší krvácení) a sekundární cíl (ischemie) neodrážely závažnost příhod srovnatelným způsobem. Proto byl pro potřeby sekundární analýzy vypracován a použit složený endpoint se třemi stupni závažnosti příhod (neurčitá, střední, těžká). Pro tyto endpointy byl Kaplanovou-Meierovou metodou stanoven odhad pravděpodobnosti jejich výskytu v analyzovaných časových odstupech od výkonu a porovnán absolutní rozdíl v krvácivých a ischemických příhodách mezi skupinami s placebem a kyselinou acetylsalicylovou.

A tedy…

V této sekundární analýze dat studie AUGUSTUS byl mezi randomizací a 30. dnem zjištěn absolutní rozdíl v riziku krvácení mezi skupinami s placebem a kyselinou acetylsalicylovou (s 95% intervaly spolehlivosti) v úrovni 3,42 % (v podskupině neurčité závažnosti), 1,58 % (u středně závažných příhod), respektive 0,97 % (u závažných krvácení) v neprospěch kyseliny acetylsalicylové a u snížení rizika ischemie kyselinou acetylsalicylovou statisticky významný rozdíl oproti placebu u těžkých krvácení (–0,91 %). V období mezi 30. dnem a 6 měsíci nebyl u ischemických příhod mezi těmito skupinami zaznamenán rozdíl prakticky žádný (u žádné ze závažností), zatímco u krvácení vykazovala kyselina acetylsalicylová očekávaně vyšší riziko než placebo (o 4,88 % u neurčité závažnosti, o 2,47 % u středně závažných krvácení a o 1,25 % u závažných krvácivých příhod). U nejtěžších krvácivých příhod (rozsáhlých, fatálních a intrakraniálních) se po Kaplanově-Meierově aproximaci nůžky rozdílu rozevíraly až do 30. dne v neprospěch kyseliny acetylsalicylové a bylo tomu také tak i u ischemických komplikací (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, trombóza stentu) – ve prospěch placeba oproti kyselině acetylsalicylové. V rozmezí mezi 30. dnem a 6 měsíci u závažných ischemických příhod rozdíl zaznamenán nebyl, zatímco u nejtěžších krvácení vykazovalo podávání placeba konzistentně nižší riziko než kyselina acetylsalicylová až do 180. dne.

Na základě této sekundární analýzy je tedy možné konstatovat, že u pacientů s fibrilací síní, léčených po akutním AKS či PCI inhibitorem P2Y₁₂ a antikoagulovaných apixabanem či warfarinem, je zvýšení rizika závažného krvácení a snížení rizika vzniku těžké ischemie po podávání kyseliny acetylsalicylové identické ihned po výkonu i po 30 dnech léčby. Od 30. dne podávání kyseliny acetylsalicylové se riziko krvácení dále zvyšuje, aniž by jakkoliv snižovalo riziko vzniku ischemických komplikací. Tyto výsledky snad napomohou lékařům při zvažování ideální délky zmiňované léčby v dané terapeutické situaci.

Autoři sami zmínili jisté limitace a možné zkreslení závěrů této analýzy, a sice její post hoc design, užívání kyseliny acetylsalicylové nemocnými v obou větvích již před randomizací (s mediánem 6 dní), složené hodnocené endpointy i poměrně nízký počet zaznamenaných příhod (především těch nejtěžších). I v této oblasti tedy budou potřebné ještě následné výzkumy a analýzy dat, především u dalších populací nemocných.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na virtuálním kongresu ACC 2020 přednesl:
prof. John H. Alexander, MD, MHS, FACC
Division of Cardiology, Department of Medicine, Duke University School of Medicine, Durham, USA