Léčba hluboké žilní trombózy v moderní éře

Novým přístupům k léčbě a prevenci tromboembolismu se na letošní odborné akci MasterClass 2019 věnovala doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Připomenula přítomným kolegům, jak mílovými kroky běží čas i medicína – zatímco před 30 lety se hluboká žilní trombóza léčila striktním sedmidenním klidem na lůžku a parenterálně podávaným heparinem, v současnosti již jsou k dispozici mnohem sofistikovanější postupy, léčiva i guidelines. Co vše nabízí lékařům a pacientům v této oblasti naše moderní éra a aktuální vědecké pokroky? Mohou se pacienti s žilní trombózou (VTE) začít pohybovat i dříve než za týden?

„Čas vskutku neúprosně pádí a s úspěchy moderních terapií v onkologii i mnoha jiných oblastech a se současným stárnutím populace narůstá každoročně i absolutní počet zaznamenaných případů tromboembolické nemoci (TEN),“ uvádí D. Karetová v úvodu svého sdělení a upřesňuje: „Roční incidence TEN se aktuálně pohybuje mezi 104 a 183 případy na 100 000 obyvatel a jedná se o třetí nejčastější příčinu úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Je také spojena se signifikantní morbiditou, v řadě případů s asymptomatickým průběhem, a tato diagnóza tak mnohdy zůstává včas nerozpoznána. Navíc má charakter chronického a rekurentního onemocnění.“

Stará nemoc – moderní léčba

Výskyt TEN vskutku s věkem stoupá, nejvíce po šestém deceniu (Silverstein MD, Arch Intern Med 1998;158:585–593) a dle práce Prandoniho P et al. (Haematologica 2007;92:199-205) k rekurenci nemoci po ukončení tehdejší antikoagulace docházelo během 5 let přibližně u třetiny nemocných a po 10 letech až u 40 %. Více než polovina příhod je sekundárních a u 25–40 % pacientů se jedná o poruchu idiopatickou – neznámé geneze (Heit JA, Nat Rev Cardiol 2015; 12(8):464-474).

„I v současnosti je většina (> 90 %) nemocných léčena tzv. konzervativně (medikamentózně), i když podávání nízkomolekulárního heparinu (LMWH) + warfarinizace má omezenou účinnost, zejména v míře rekanalizace žíly, a problematicky se dosahuje i vyrovnané léčby (dle parametrů INR a TTR – time in therapeutic range),“ podotýká D. Karetová. A po připomínce: „Věci se nyní ve světě kolem nás i ve světě medicíny vyvíjejí až překotně, cíle léčby žilní trombembolie se však nemění,“ dodává, že v České republice jsou pro léčbu TEN registrovány již čtyři moderní léky ze skupiny přímých orálních antikoagulancií, které jsou bez restrikcí plně hrazeny jako léky první volby (po dobu 1 roku).

U tromboembolie ve venózním řečišti jde především o prevenci úmrtí pacienta na plicní embolii se současnou minimalizací rizika krvácení a jiných nežádoucích účinků léčby, jakož i předcházení symptomatické rekurentní TEN (Konstantinides SV et al., Eur Heart J 2014;35:3033–3080). Bez adekvátní terapie existuje 25% riziko symptomatické rekurence již během 3 měsíců (Hull R et al., N Engl J Med 1986;315:1109–1114). Nedůležitá není ani prevence a/nebo snížení stupně postižení pacienta s TEN, a sice potrombotickým syndromem, objevujícím se po 2 letech až u 23 % těchto osob (Prandoni P et al., Ann Intern Med 1996;125:1–7) či chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí, která po 2 letech postihuje 4 % nemocných (Pengo V et al., N Engl J Med 2004;350:2257–2264).

Precizní útok na koagulační kaskádu

Při léčbě TEN jsou neocenitelnou pomocí antikoagulancia, jejichž účinnost a bezpečnost se stále vyvíjí k lepšímu a v současnosti již existují klinické studie ukazující, že dnešní léky se v účinnosti přinejmenším vyrovnávají těm starším a v bezpečnosti je výrazně překonávají.

Oproti dřívějším parenterálním i perorálním přípravkům, zasahujícím na různých etážích koagulační kaskády cílí přímá orální antikoagulancia (DOACs) jen na jeden z faktorů nutných pro štěpení fibrinogenu na fibrin (u tzv. xabanů se jedná o faktor Xa, u dabigatranu o faktor IIa).

D. Karetová k použití těchto léčiv u TEN uvádí: „Dle guidelines ACCP již z roku 2016 jsou k léčbě pomocí DOACs indikováni všichni pacienti s prokázanou hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, pokud nevznikla v souvislosti s maligním procesem a pokud neexistují jiné kontraindikace jejich podávání. Mohlo by se přitom zdát, že doposud využívaná warfarinová antikoagulace byla u pacientů s TEN efektivnější, než u pacientů s fibrilací síní, kde se také využívá. Není tomu tak! Z dat studie RE-LY totiž vyplynulo, že ani u těchto pacientů se v Evropě nedaří u warfarinu dosahovat uspokojivých hodnot TTR; v zemích na jihu kontinentu se hodnota doby v terapeutickém okně pohybovala okolo 57 % a i v disciplinovaných severských zemích se výsledek pohyboval pod 73 %. Ani naši středoevropští pacienti s TEN dozajista nevyužívají benefitů této antikoagulace v rámci terapeutického rozmezí v podstatněji vyšší míře. Navíc oproti antikoagulaci při fibrilaci síní se u TEN antikoagulancia podávají kratší dobu a léčba nemusí být dostatečně efektivní.“ U antikoagulace je samozřejmě důležitá nejen efektivita, ale i bezpečnost léčby. „I u DOACs nás zajímá, abychom pacienta nepoškodili nežádoucími účinky léčby a neohrozili nechtěným krvácením nebo jinými potenciálními komplikacemi,“ zdůrazňuje D. Karetová při pohledu na promítané výsledky srovnání těchto léků s warfarinem/LMWH v klinických hodnoceních. Z těch vyšla příznivě právě přímá antikoagulancia, a to ohledem jak na relativní riziko (RR) závažného krvácení (RR = 0,61 pro všechna DOACs kombinovaně), tak na RR rekurence VTE a souvisejících úmrtí (Van Es N et al., Blood 2014;124:1968–1975). Ve studii AMPLIFY pak apixaban vykázal srovnatelnou (non-inferiorní) účinnost v léčbě a prevenci akutního žilního tromboembolismu a prokázal i superiorní významně nižší (RRR o 69 %) výskyt závažného krvácení ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013; 369: 799–808).

Hm, to jsou ale přece jen studie na selektované populaci…

D. Karetová kvituje, že studií AMPLIFY byla prokázána dobrá účinnost i bezpečnost apixabanu po 7 i 21 dnech léčby, ve svém sdělení se však nahlas zamýšlí i nad dalšími aspekty: „Je na základě těchto dat možné říci, že je apixaban vhodný i pro léčbu pacientů s idiopatickými, stejně jako sekundárními trombózami? I v akutní fázi? I v přítomnosti plicní embolie? I u proximálních trombóz? I při iniciálním užití heparinu? I křehkých pacientů? Jaká byla vlastně populace subjektů ve studii AMPLIFY? Nejednalo se jen o ,lehčí‘ pacienty s méně komplikovanými trombózami?“

Až 90 % účastníků této studie s TEN trpělo komplikovanější idiopatickou formou onemocnění a 40 % řešených defektů postihovalo femorální a ilické žíly. I u těchto pacientů byla zjištěna srovnatelná či lepší účinnost a bezpečnost v porovnání s enoxaparinem/warfarinem. A to i po 1–2denním předléčení heparinem. A jak ukázali ve svém posteru č. 1243M-03 Lee T et al. (prezentace na kongresu ACC 2016), k vyšší redukci RR u účinnostních i bezpečnostních parametrů dochází i v analýze podskupiny s plicní embolií (u velkých krvácení dokonce k úrovni 0,16).

„Příznivou zprávou také je, že se z těchto dat nezdá, že by bylo nutno upravovat dávku dle věku, renálních funkcí či hmotnosti našich pacientů. U apixabanu je navíc unikátní, že k významnému snížení rizika krvácení oproti enoxaparinu/warfarinu došlo napříč všemi protokolem definovanými kategoriemi, přičemž RRR u krvácení z jakékoliv příčiny dosahovalo 41 %. Tento lék je tedy vhodný pro orální monoterapii TEN (i proximálních forem), a to jak pro týdenní iniciální fázi léčby v plné dávce 10 mg 2× denně, tak pro základní 3-6měsíční terapii s dávkováním 5 mg 2× denně, a též k další prevenci rekurence tohoto onemocnění (2,5 mg 2× denně),“ říká v závěru svého vystoupení na sympoziu MasterClass 2019 D. Karetová a loučí se s auditoriem.

(red)