Monitoring hladin přímých perorálních antikoagulancií – u kterých pacientů?

Přímá perorální antikoagulancia (DOACs – direct oral anticoagulants) mají pro pacienta i lékaře nesporné výhody. Přímé inhibitory trombinu (dabigatran etexilát, přeměňující se metabolicky v organismu v aktivní léčivo) zasahují na úrovni klíčového místa koagulace – brání přeměně fibrinogenu na fibrin a brání aktivaci krevních destiček i inaktivaci fibrinolýzy. Přímé inhibitory faktoru Xa naproti tomu blokují koagulaci v místě, kde konverguje vnitřní a zevní systém koagulační kaskády – zablokováním aktivity faktoru Xa zabrání řádově několikanásobné generaci molekul aktivního trombinu, což je velmi potentní účinek. Stimulace fibrinolytické aktivity je jedním z velmi významných účinků nejen heparinu, ale ukazuje se, že také těchto přímých inhibitorů faktoru IIa i Xa.

Kontrola terapie DOACs nebo compliance pacienta?

Přímá perorální antikoagulancia jednak brání přeměně protrombinu na trombin a pak přeměně fibrinogenu na fibrin. Tento selektivní účinek je jistou výhodou a další výhodou by mohlo být i laboratorní vyšetření jejich aktivity. V současné době není takový monitoring oficiálně požadován, nicméně pro lékaře je výhodné mít tuto informaci k dispozici, pokud u pacientů léčených těmito přímými inhibitory dochází ke krvácení nebo naopak k léčebnému selhání, nebo hrozí-li akutní operace, a tedy i nutnost přípravy, či v případě předávkování těmito léky s následným krvácením. Podstatným faktorem, který je v souvislosti s ověřováním kvality koagulace nutné sledovat, kontrolovat a posuzovat (i u pacientů, u nichž léčba probíhá zdánlivě bezproblémově), je možná renální insuficience, která se může rozvíjet i během této léčby a měnit parametry koagulace. A do účinku DOACs mohou zasahovat i lékové interakce s jinými souběžně podávanými léčivy – jednak mohou zvyšovat, nebo i snižovat jejich efekt. A pak je tu problematika nemocných s extrémní hmotností, která nedovoluje podávat vyšší dávky, než jsou ty doporučené. Monitorace aktivity DOACs tedy může u určitých pacientů pomoci v orientaci, jak u daného pacienta působí. Na druhou stranu ověření compliance tímto způsobem je sporné, neboť nikdy není zcela jisté, jak pacient lék užívá nebo neužívá (nicméně laboratorní monitoring hladiny účinné látky může i sem vnést alespoň jakés také světlo a orientaci).

Všeobecné metody a specifické testy u dabigatranu

Co se týče samotného vyšetřování, pro jednotlivé DOACs jsou k dispozici globální testy koagulace a také specifické metody. Je však třeba též znát okolnosti, které jsou spojeny s určováním laboratorních hodnot jiných vyšetření, jejichž výsledky mohou být podáváním DOACs ovlivněny.

Pro dabigatran etexilát existuje specifická metoda, využívající dilutovaného trombinového času (dTT), která u jím léčených pacientů napomůže zjistit účinnou hladinu a biologický účinek. Možná by ještě průkaznějším bylo vyšetření ekarinového času (ECT), což ovšem zatím není standardizovaná metoda a ani není možné jej všude realizovat (a je i drahé). Každopádně stanovení dilutovaného času je pro posouzení účinku dabigatranu vhodnou metodou. Samozřejmě je výhodné mít pro rychlé orientační zhodnocení antikoagulace k dispozici i potřebné testy; zdá se, že u dabigatranu etexilátu je to aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Tento test není specifický, avšak při plazmatických hladinách dabigatranu nad 100 µg/l je zaznamenané prodloužení tohoto parametru odpovídající, zatímco dalším zvyšováním koncentrace léčiva se již tímto testem stanovuje s nižší citlivostí. Je takto možné ověřovat compliance – normální výsledek testu pravděpodobně vylučuje terapeutickou hladinu dabigatranu. U aPTT je při výsledku na úrovni horní meze pacient ohrožován krvácením, a to zejména tehdy, jde-li o předoperační vyšetření. Hodnoty je samozřejmě nutno vztáhnout i k použitému dávkovacím režimu. Na rozdíl od aPTT je zde stanovení protrombinového času (PT) považováno za nevhodný a nedostatečný kontrolní mechanismus. Při nízkých i vyšších hladinách dabigatranu bývá v normálním rozmezí, proto se jeho použití nedoporučuje. Oproti PT je metoda stanovení trombinového času (TT) zase příliš citlivá a i při nízké koncentraci dabigatranu je TT často neměřitelný. Jeho normální hodnota vylučuje účinnost léku.

Přímé inhibitory faktoru Xa – orientační a specifické metody

U xabanů je k rychlému orientačnímu vyšetření antikoagulačního účinku stanovení PT doporučováno u rivaroxabanu. Pro nedostatečnou citlivost metody se pro apixaban a edoxaban spíše nedoporučuje. Rivaroxaban je tedy vyšetřován PT při očekávaných vyšších hladinách, tzn. v době maximálního účinku. Naopak u nižších hladin očekáváme spíše menší citlivost metody. Ta je závislá také na použitých reagenciích, které se mohou velmi významně lišit. Je tedy zapotřebí vždy vědět, který test se při vyšetření používá. Citlivost může kolísat a je zajímavé, že zatímco u pacientů léčených rivaroxabanem a edoxabanem se citlivost víceméně shoduje, u rivaroxabanu se toto orientační vyšetření doporučuje, kdežto u edoxabanu nikoliv. Nejvýznamnější z hlediska klinické potřeby je ovšem znalost renálních funkcí u pacienta a kolísání jejich úrovně v průběhu léčby. U horší funkce ledvin je zapotřebí uvažovat i o přerušení léčby. Vliv inhibitorů faktoru Xa má význam posuzovat i v souvislosti s výsledky jiných koagulačních vyšetřeních vyšetření, v nichž se odráží biologický účinek přípravku.

Co se týče specifických metod u inhibitorů anti-Xa, na prvním místě je třeba jednoznačně jmenovat test inhibice faktoru Xa (anti-Xa aktivita). Jde o chromogenní metodu, která musí být specificky kalibrována pro každý lék samostatně a stanovuje se koncentrace daného léčiva. Existují doporučené nebo zjišťované hodnoty těchto testů dle aktivního léčebného režimu – výsledky mohou být velmi významně proměnlivé, a proto by lékař měl vědět, kdy pacient užil poslední dávku, jaký léčebný režim podstupuje a kdy bylo laboratorní stanovení provedeno. Při posuzování jednotlivých přípravků je třeba mít na paměti i různé detaily o daných lécích – například terapeutické koncentrace apixabanu jsou širší a odpovídají širší paletě dávkovacích režimů.

Současný a budoucí význam monitoringu léčby DOACs

Hodnoty získávané při současném laboratorním monitoringu odrážejí pouze běžně dosahované limity při jednotlivých léčebných režimech. Umožní posoudit, zda je dosahováno laboratorní odpovědi a jaká je aktuální biologická aktivita podávané léčby, i to, jaký je vývoj této aktivity při opakovaném vyšetření. Posuzuje se popřípadě, zda nedochází k interakci s jinou léčbou. Za současných okolností hodnoty laboratorního monitoringu neslouží k nastavení dávky. Jedinou studií, která ukazuje, že se odborníci tímto problémem zabývají, je italská studie MAS (Measure And See), která byla zahájena v říjnu roku 2018 a měla by být ukončena roku 2021. Její výsledky jsou dychtivě očekávány, neboť jako jediná by se měla zabývat i vznikem krvácivých komplikací a selháním léčby v závislosti na kolísání laboratorního nálezu.

Pro současnost a blízkou budoucnost platí – stanovení plazmatické koncentrace DOACs je pouze farmakokinetickým údajem, nikoliv informací o antikoagulačním účinku. Jde o postupy ekonomicky náročné a prozatím nejsou dostupné na všech pracovištích. Nejdosažitelnější z klinického hlediska nadále zůstává rychlé orientační zhodnocení míry antikoagulace globálními antikoagulačními testy. Možné ovlivnění výsledků je dobré konzultovat s hematologem a je vždy zapotřebí znát i klinické okolnosti léčby. Zda u pacientů při léčbě anti-Xa inhibitory provádět vyšetření aktivity v obdobných případech, jako při léčbě nízkomolekulárními hepariny (LMWH), je otázkou. Skutečně platnou odpověď přinesou až větší zkušenosti s používáním těchto účinných léků v budoucnu.

Praktický průvodce pro laboratorní sledování hladin DOACs z pera kolektivu Douxfils J et al. (J Thromb Haemost 2018) je k dispozici zde: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.13912

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálních 46. angiologických dnů s mezinárodní účastí přednesl:
prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
Oddělení klinické hematologie a Centrum pro trombózu a komplexní péči o hemofilii FN Brno