Nezneužíváme inhibitory protonové pumpy pro obhajobu bezpečnosti antikoagulační terapie?

Inhibitory protonové pumpy (IPP) určené k léčbě vředové gastroduodenální choroby a gastroezofageálního refluxu se používají také k profylaxi krvácení z gastrointestinálního traktu u kardiovaskulárně rizikové populace léčené antitrombotiky. Je tato komedikace pro pacienty přínosná? Lze profylaxi doporučit každému nemocnému? A pokud ano, mají IPP stejný bezpečnostní profil jako blokátory H2-receptorů? Faktické připomínky pro správnou terapeutickou rozvahu.

Natrio-kaliová ATPáza, neboli protonová pumpa, zastává v lidském organismu řadu funkcí. Tou nejznámější je její působení v žaludku, kde aktivací trávicích enzymů napomáhá zpracování potravy a zároveň slouží jako ochranná protiinfekční bariéra. Kromě žaludku je však nepostradatelná i pro funkci osteoklastů, lyzosomů a tubulárních buněk nefronů, pomocí nichž napomáhá eliminaci xenobiotik a absorpci některých iontů. Narušení funkce protonové pumpy vlivem dlouhodobého užívání IPP může mít pro nemocného řadu závažných dopadů, mezi které lze zařadit zejména hypomagnezemii, zhoršenou degradaci toxinů nebo mnohonásobně vyšší riziko rozvoje osteoporózy.

IPP a výskyt hemoragických gastrointestinálních příhod

Klinická studie COMPASS, která porovnávala účinnost a bezpečnost přímého perorálního antikoagulancia (DOAC – v tomto případě rivaroxaban) s kombinací rivaroxaban/enterosolventní kyselina acetylsalicylová (ASA) nebo se samotnou ASA, rovněž prověřovala hypotézu, zda přidání inhibitoru protonové pumpy (IPP) pantoprazolu k této léčbě sníží výskyt hemoragických gastrointestinálních (GI) příhod, zejména v horní časti trávicího traktu. Pacienti (více než 17 000) byli randomizováni k podávání kombinace rivaroxaban/ASA, samotného rivaroxabanu nebo ASA a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1. Sledovaným parametrem byl čas do první GI příhody. Během 3–4 let trvání studie nebyl ve výskytu hemoragických GI příhod pozorován významný rozdíl mezi pantoprazolovou a placebovou větví. Komedikace IPP při antitrombotické léčbě rivaroxabanem, enterosolventní formou ASA (či jejich kombinace), podávaných v sekundární prevenci aterotrombotického postižení, nesnížila výskyt krvácení v GI traktu. Potvrdilo se tak zjištění řady dalších studií, že profylaktické podávání IPP při antitrombotické léčbě nemá pro pacienta zásadní význam. Po metodické stránce je nutno studii vytknout podávání nízkých dávek DOAC a enterosolventní ASA s omezenou biologickou dostupností, která sama o sobě nezvyšuje riziko náhlého vzniku krvácení.

Důvěřuj, ale prověřuj!

V kontrastu k závěrům studie COMPASS stojí výsledky observačních studií, které svědčí pro efekt IPP v profylaxi krvácení do GIT při podávání antitrombotické léčby. Vliv komedikace IPP na snížení počtu hospitalizací při krvácení z horní části GIT během užívání antikoagulancií byl podle nich jednoznačný, což potvrzuje účinnost zvoleného postupu. V případě dabigatranu bylo snížení krvácivých stavů nejmarkantnější. Přítomnost IPP snižuje expozici dabigatranu o 40–50 %, tudíž i výskyt hemoragických GI příhod je přirozeně menší. Při inhibici protonové pumpy se rovněž o třetinu až čtvrtinu sníží riziko krvácení do trávicího traktu u všech typů antiagregancií. Vlastní přínos této profylaxe však není velký. Statisticky lze uvedeným způsobem zabránit pouze jednomu krvácení na téměř 260 případů. Otázkou tedy zůstává, má-li v obecné populaci tato léčba význam.

Dlouhodobé užívání IPP s sebou nese také řadu prokazatelných nežádoucích účinků. Jedná se zejména o snížení žaludeční acidity, v jejímž důsledku dochází k nárůstu incidence alimentárních onemocnění, ke změnám střevního mikrobiomu a omezené absorpci některých nutrientů, především hořčíku. Mezi další rizika tohoto způsobu terapie lze bezpochyby zařadit hypergastrinemii, zpomalenou přestavbu struktury kostní hmoty a změny pH moči, vedoucí ke změněné eliminaci řady látek.

Krvácení v GIT nemůže být jediným hlediskem

Při porovnání bezpečnosti pacientů, užívajících v rámci léčby kardiovaskulárních onemocnění IPP, s populací, která jimi léčena nebyla, přineslo 5 randomizovaných studií značně překvapivé výsledky. U nemocných s předepsanými IPP vzrostla incidence akutního infarktu myokardu (AIM) průměrně o 60 %, a zároveň se téměř zdvojnásobil počet zaznamenaných vaskulárních příhod a srdečních selhání. Vyšší riziko potvrzuje také provedená metaanalýza, z jejíchž výsledků je sice, díky vlivu IPP, patrný pokles výskytu krvácení do GIT, zároveň však stoupá celková mortalita, počet zaznamenaných AIM, mozkových příhod i trombotických komplikací, přičemž všechny hodnoty dosáhly statistické významnosti. Nelze však jednoznačně tvrdit, že k nárůstu incidence všech uvedených komplikací došlo právě v důsledku užívání IPP. Uvedené změny mohly být stejně tak vyvolány současnou chorobou, pro kterou byli pacienti léčeni. V tomto případě šlo nejčastěji o chronickou gastritidu nebo ezofagitidu.

I na molekule záleží

Vliv užívání IPP na prognózu pacientů byl také srovnáván s účinkem blokátorů H2-receptorů. Většina pacientů zahrnutých do kontrolních studií byla léčena ranitidinem nebo famotidinem. Předností takto koncipovaného výzkumu bylo působení obou typů testovaných gastroprotektiv na stejnou bazální chorobu, se kterou se pacient léčil. Při srovnání výskytu vaskulární mortality a incidence AIM došlo k přibližně 20% nárůstu v případě využití IPP v porovnání s blokátory H2-receptorů, což značí, že při stejných komorbiditách vykazuje každý typ terapie rozdílný efekt.

Má-li tedy pacient vysoké riziko přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění, je nezbytné dobře zvažovat podání komedikace a přihlédnout ke všem možným potenciálním rizikům. IPP jsou obecně dobrým sluhou, ale zlým pánem a neměly by být předepisovány bez předchozího uvážení. Nezbytná je maximální individualizace a důsledná terapeutická rozvaha u každého pacienta: Jsou IPP opravdu tím nejlepším, co lze v danou chvíli pacientovi předepsat?

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 45. angiologických dnech s mezinárodní účastí v Praze přednesl:
prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Ústav farmakologie 3. LF UK v Praze