Sekundární prevence žilního tromboembolismu: existují rozdíly mezi pohlavími?

Na úvod představuje podnětnou kazuistiku 35leté ženy, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 28 kg/m², bez žilního tromboembolismu (VTE) v anamnéze, která čtyři měsíce užívala hormonální antikoncepci (COC) 4. generace s drospirenonem. Utrpěla hlubokou žilní trombózu (DVT) pánevních žil a levé femorální žíly, bez vyvolávajícího faktoru. Byla jí provedena mechanická trombektomie, lokální trombolýza, perkutánní angioplastika (PTA) a implantace stentu do společné ilické žíly. V rámci farmakoterapie byl na úvod indikován nízkomolekulární heparin (LMWH) a posléze, poměrně časně, non-vitamin K orální antikoagulans (NOAC) apixaban. Na specializované pracoviště byla odeslána pro neustupující DVT, byla vysazena COC a doporučena oboustranná, elastická 24hodinová komprese, s pracovní neschopností na 3 měsíce. „Tato nemocná bohužel nebyla dostatečně edukována o vhodnosti antikoncepce a riziku většího menstruačního krvácení. Navrhovaná délka její antikoagulační terapie byla závislá na kontrolním ultrazvuku žil a trombofilním stavu, efekt endovaskulární léčby byl ovšem výborný,“ komentuje R. Malý.

Druhá kazuistika se týká muže ve věku 33 let, s BMI 36 kg/m², stálého hráče počítačových her, s tepovou frekvencí 114/min a tlakem 130/90 mm Hg, kuřáka s psychiatrickou anamnézou (bludy), léčeného risperidonem v dávce 6 mg/den. Jeho sestra utrpěla DVT ve 27 letech. Do nemocnice dorazil s graficky významnou plicní embolií (PE), s patrnou dilatací pravé komory, podle ESC klasifikovanou jako „intermediate – low risk“. Byl hospitalizován na 5 dní, na úvod dostal LMWH a poměrně časně byl převeden na NOAC (apixaban), trombofilní stav nebyl prokázán. Pojďme si odpovědět na některé otázky, společné pro obě kazuistiky.

Měla by být v akutní fázi léčiva oběma pacientům dávkována stejně?

Podle doporučení by měli apixaban dostávat v iniciální terapii (1.–7. den) ve vyšší dávce (10 mg 2× denně), bez nutnosti podávat heparin, od 8. dne je vhodné přejít na dávku 5 mg 2× denně, minimálně po dobu 3 měsíců. „U nemocných, u nichž hrozí riziko nové trombózy či krvácení, bychom, po uplynutí 6 měsíců léčby, měli volit prolongovanou terapii apixabanem v dávce 2,5 mg 2× denně. Dávky léku se nemusejí upravovat ani u osob starších 80 let či u středně závažné renální insuficience. U závažné (s clearance kreatininu 15–29 ml/min) je třeba podávat apixaban opatrně, a při hodnotě nižší než 15 ml/min by u dialyzovaných neměl být podáván vůbec,“ vypočítává R. Malý.

A co na to „naši“ nemocní? Žena v produktivním věku, s COC, menstruačním krvácením, s možností těhotenství a budoucího šestinedělí, se z hlediska sekundární prevence dostává hned do několika problematických situací. Naopak muži ve středním věku vykazují vyšší riziko rekurence VTE. Existují v rekurenci a krvácení mezi oběma pohlavími rozdíly?

Rizika krvácení a rekurence VTE je třeba vždy porovnávat individuálně. Na otázku, zda je v otázce terapie „dlouho“ dostatečně dlouho, odpovídají metaanalýzy, podle kterých je riziko rekurence VTE nejvyšší v prvním týdnu následujícím po záchytu prvního VTE, zde tedy platí apel na intenzitu a správné dávkování apixabanu. „Z post hoc analýzy registrační studie AMPLIFY vyplývá, že apixaban ve srovnání se standardní terapií vykazoval, vztaženo na počty úmrtí, velmi uspokojivou preventivní účinnost od prvního dne po podání, která přetrvávala i 21. den. Co se týká výskytu závažných krvácení, byly numerické rozdíly v jeho prospěch ještě vyšší. Z toho vyplývá, že jde o velmi dobrý přípravek, který můžeme používat,“ míní R. Malý.

U koho je indikována prolongovaná profylaxe?

Pro rozhodování o rizicích (zvýšení krvácení) a výhodách (redukce rekurence VTE) prolongované profylaxe jsou zásadní preference nemocného. Doporučení u první spontánní DVT či PE říkají, že pokud neexistuje nějaké vysoké riziko krvácení, pak je vhodná prolongace a dlouhodobá perzistence na léčbě, například pacient ze zmiňované kazuistiky je v následujících 5 letech od ukončení antikoagulační terapie ohrožen 30% rizikem, že se mu jeho PE vrátí. U „naší“ ženy-pacientky, s nechirurgickým a zároveň přechodným rizikovým faktorem, by měla antikoagulace trvat 3 měsíce a prolongovaná terapie by měla být doporučena tehdy, pokud i po těchto 3 měsících nadále existuje vysoké riziko krvácení (těhotenství, šestinedělí, užívání COC).

Známe nějaké další odhadované rizikové faktory rekurence?

Důkazy pro extenzi antikoagulační léčby ve vazbě na pohlaví a hodnotu D-dimerů podle R. Malého neexistují. Podle jedné studie, kdy měli sledovaní po ukončení terapie 2× negativní D-dimery, byla za 5 let zaznamenána celkem u 21,5 % respondentů rekurence, přičemž u mužů byla očekávaně vyšší (29,7 %). Zjištěn byl také 17% opětovný výskyt VTE bez vazby na estrogeny a mnohonásobně nižší (2,3 %) rekurence v souvislosti s terapií těmito přípravky. Jak už bylo řečeno, muži jsou zkrátka ohroženi výrazně více.

Představa, že jedinci s vrozenými trombofilními stavy by měli být léčeni zásadně déle, je podle R. Malého naprosto lichá, s výjimkou deficitů antitrombinu a proteinu C, u nichž je jednoznačně prokázáno, že jejich výskyt je spojen s vyšší rekurencí; samostatná kapitola je potom antifosfolipidový syndrom.

Klinické studie ukazují na to, že riziko závažného krvácení je při srovnání kumarinů a NOACs větší u žen, především ve věku do 35 let, což potvrzují i data z reálné praxe z registru RIETE (100 000 nemocných). Výstupy ze studie AMPLIFY-EXT ukazují, že apixaban měl v dávce 2,5 mg 2× denně dokonce numericky nižší riziko závažného krvácení než placebo.

Abnormální děložní krvácení se při užívání antikoagulační léčby vyskytuje téměř ve 40 % případů a v produktivním věku může přinášet komplikace (sideropenie, anemie, zhoršená kvalita života).

Podle 7 let staré práce (Martinelli I et al., Blood 2016) se ukazuje, že pokud byla ženám při sekundárně-preventivních opatřeních ponechána antikoagulační léčba současně s COC, pak nebyly patrné žádné rozdíly v riziku rekurence, ať už COC obsahovala estrogeny nebo jen progestin – riziko se pohybovalo kolem 3,7–3,8 %. „Dlouhodobě je důležité, abychom vždy velmi podrobně odebírali gynekologickou anamnézu a abychom edukovali ženy, které mají v anamnéze plicní embolii a užívají hormonální antikoncepci, o možné volbě jiného přípravku (implantace nitroděložního tělíska – IUD) a vhodné tromboprofylaxi, jelikož víme, že spontánně sice nemají zvýšené riziko rekurence VTE, to ale stoupá tehdy, pokud se dostanou do jiné fyziologické situace riziko zvyšující (gravidita, šestinedělí),“ uzavírá R. Malý s tím, že právě pacientce z „naší“ kazuistiky doporučil antikoagulační terapii na 3 měsíce. Žena zvolila implantaci IUD a společně se domluvili na další tromboprofylaxi pouze v riziku, přičemž kontrolní ultrazvuk dopadl výborně. Naopak „náš“ komentovaný pacient dostal na podkladě anamnézy a klinického stavu prolongovanou terapii a jako samoplátce užívá až dosud apixaban v dávce 2,5 mg 2× denně.

(red)