Trvalá antikoagulační léčba u osob absolvujících perkutánní koronární intervenci?

Za posledních 10 let narostly počty nemocných s fibrilací síní (FS), ale přibyly i poznatky o jejich léčbě. Ještě poměrně nedávno se u nemocných po prodělání akutního koronárního syndromu a implantaci koronárního stentu v podstatě empiricky doporučovala triple terapie (TT) kyselina acetylsalicylová-klopidogrel-warfarin. Avšak vývoj a výzkumy v uplynulých 10 letech ukázaly, že některé prosazované postupy odborníků byly mylné. A v současnosti je již poměrně přesně známo, jak tyto nemocné léčit. Týká se to osob s FS podstupujících PCI, kteří tvoří zhruba 3/4 všech těchto pacientů, ale i pacientů s žilní tromboembolickou nemocí, kteří tvoří cca 20 % (a pacienti po mechanické náhradě chlopně tvoří zhruba 5 %).

Čas letí jako bláznivý…

Ještě kolem roku 2000 stál základní postulát terapie po perkutánní koronární intervenci (PCI) na tom, že pro prevenci trombózy stentů je nezbytný inhibitor destičkového receptoru P2Y12, dále na tom, že antikoagulace je zcela nezbytná pro prevenci embolizační příhody v relativně krátkém období po PCI a kyselina acetylsalicylová byla 30 let známá jako nezbytný lék snižující riziko úmrtí a riziko periprocedurálního infarktu při výkonu. A čtvrtým „do kamene tesaným“ poznatkem bylo, že přidání antikoagulační léčby k duální protidestičkové léčbě (DAPT) zvyšuje riziko krvácení zhruba 3× (podle některých prací dokonce až 5×).

Během posledních osmi let však bylo realizováno několik zásadních studií a v roce 2020 bylo možno formulovat jasné nové závěry, které se nyní opírají o pevná data. Nebyly testovány pro prokázání antiischemické účinnosti, jelikož všechny měly základní požadavek prokázání non-inferiority nebo superiority jednoho či druhého postupu z hlediska krvácivých komplikací. Jednou z nich byla studie WOEST (Dewilde WJ et al., Lancet 2013) – hodnotila duální terapii s warfarinem oproti TT (též s warfarinem). Rozdíl krvácivých komplikací byl téměř trojnásobný (ve prospěch DAPT) a duální léčba byla překvapivě lepší i z hlediska ischemických komplikací (na což však nebyla studie designována a je tak nutno toto zjištění považovat za náhodný nález, nicméně důležitý, jelikož neznevýhodňuje DAPT z hlediska bezpečnosti výkonu). Prvním klinickým hodnocením s přímými perorálními antikoagulancii (DOACs) byla studie PIONEER-AF (Gibson CM et al., N Engl J Med 2016), která testovala DAPT s DOAC (rivaroxaban) versus TT s warfarinem. Použité dávky 15 mg a 2× 2,5 miligramu nejsou běžně používány v prevenci FS, nicméně výsledky ukazují, že TT s warfarinem je z hlediska krvácení daleko nebezpečnější než jakákoliv dávka rivaroxabanu. Z hlediska ischemických komplikací vycházely všechny tři léčebné postupy přibližně stejně, byť výskyt iktů ve skupině léčené nízkými dávkami rivaroxabanu byl numericky podstatně vyšší, než tomu bylo u léčby warfarinem – to je tedy třeba zvážit při indikaci této léčby u nemocných s vysokým rizikem mozkové příhody (CMP).

To dagibatran byl ve studii RE-DUAL (Cannon CP et al., N Engl J Med 2017) podáván již v dávkách standardních (110 mg a 150 mg), přičemž dávka 110 mg snižovala riziko závažných (avšak ne všech) krvácení na polovinu a dávka 150 mg snižovala (v duálním režimu) toto riziko zhruba na čtvrtinu. Zklamáním pak byla studie ENTRUST-AF s edoxabanem, kdy při léčbě 1 500 pacientů tento DOAC neprokázal žádnou výhodu z hlediska rizika krvácení při duálním podávání ve srovnání s TT s warfarinem (edoxaban je tedy doposud jediným DOAC, který nemá prokázanou superioritu z hlediska bezpečnosti léčby).

Gaius Julius Caesar Octavianus a jeho přínosy

Studie AUGUSTUS s apixabanem (Lopes RD et al., N Engl J Med 2019) měla komplexní design – randomizovala subjekty nejen mezi apixaban a warfarin, ale též dále i mezi placebo a kyselinu acetylsalicylovou (v obou větvích). A (i díky tomu) přinesla řadu zásadních údajů, byli do ní zařazeni též nemocní, kteří byli léčeni pro akutní koronární syndrom (AKS) konzervativně – jsou tak nyní k dispozici i data o tom, že konzervativní léčba je příznivě ovlivnitelná z hlediska krvácení podáním DAPT nebo TT s DOAC (apixabanem). Další přínos studie AUGUSTUS tkví v tom, že je možné srovnat riziko, spojené s tímto DOAC, oproti warfarinu, ať již při DAPT nebo TT (nešlo tedy o vliv režimu, ale podávaného léku). Redukce rizika krvácení při léčbě apixabanem u těchto komplexně nemocných je zhruba 1/3. Studie AUGUSTUS tak dala jasnou představu o tom, kolik krvácivých komplikací se přidává u kyseliny acetylsalicylové – je to v podstatě dvojnásobek ve srovnání s placebem (a nůžky těchto hodnot se stále rozevírají i v horizontu šesti měsíců, v neprospěch nemocných léčených kyselinou acetylsalicylovou). Čili – jak říká přednášející – větší škodu zde způsobí přidání kyseliny acetylsalicylové než přidání warfarinu namísto DOAC. A další zásadní poznatek – rozdíl při DAPT s DOAC a TT s kyselinou acetylsalicylovou: apixaban v tomto režimu vedl k dramatickému snížení rizika krvácivých komplikací ve srovnání s warfarinem v režimu TT (v absolutním rozsahu redukce rizika šlo o 11 % vážných komplikací – stačilo léčit 9 nemocných, aby byl tento efekt prokázán). Zároveň byl apixaban příznivě hodnocen také z hlediska rizika ischemických komplikací – byl prvním lékem, který nejen že prokázal redukci rizika krvácení, ale i redukci rizika ischemických komplikací.

Kyselina acetylsalicylová: ano, či ne?

Avšak i kyselina acetylsalicylová, ačkoliv přinesla velké množství krvácivých komplikací, zároveň ve studii AUGUSTUS ukázala velmi příznivý trend z hlediska redukce rizika trombózy stentu, potencionálně fatální komplikace PCI (objevuje se cca v 1,5 % a v tomto klinickém hodnocení bylo 80 % příhod zaznamenáno v prvních 30 dnech po zákroku). Apixaban i zde vykazoval lepší výsledky než warfarin (byť bez statistické významnosti) a lepší (též nevýznamně) byla i kyselina acetylsalicylová. Každopádně – uvedené příhody se odehrávají v prvních 30 dnech po PCI, poté k nim již téměř nedochází. Nejbezpečnější je TT (ať již s apixabanem nebo s warfarinem), méně bezpečná z hlediska trombózy stentů je DAPT s apixabanem nebo DAPT s warfarinem.

Standardem péče o tyto nemocné je DAPT pomocí klopidogrelu a antikoagulancia – tato terapie by měla trvat 12 měsíců, poté se přechází pouze na samotnou antikoagulační léčbu. Pouze u nemocných s vysokým rizikem (trombózami stentu nebo opakovanými koronárními příhodami či diabetem) je možné přidat kyselinu acetylsalicylovou, ne však na déle než 30 dnů (u osob s velmi nízkým rizikem krvácení) nebo na 1 týden (v případě vysokého rizika krvácení). Antikoagulační léčba se u nemocných před PCI nevysazuje (přičemž ovšem existují klinické výjimky).

U nemocných s FS by se po koronární angioplastice měla preferovat DOACs (současné úhradové podmínky to umožňují), přičemž údaje o bezpečnosti jsou jednoznačně pouze pro apixaban (v obvyklém dávkování), a to ve všech režimech DAPT i TT.

Redakčně zpracováno ze sdělení, která během virtuálního XXIX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) přednesl:
MUDr. Ivo Varvařovský, Ph.D.
Kardiologické centrum AGEL, Pardubice