Úskalí antikoagulační léčby

Například nová doporučení pro management a léčbu plicní embolie v akutní fázi, vydaná Evropskou kardiologickou společností (ESC) spolu s Evropskou respirologickou společností (ERS) v roce 2019 (Konstantinides SV et al. Eur Heart J 2019) říkají, že u těhotných pacientek je možné použít warfarin, a naopak přímá orální antikoagulancia (DOACs) nejsou během těhotenství ani kojení vhodná. A pouze nízkomolekulární heparin (LMWH) neprochází placentou, proto je doporučována jeho terapeutická fixní dávka přizpůsobená hmotnosti pacientky.

„Staré“ léky – hepariny, pentasacharidy a kumarinové deriváty

Do „nejstarší“ skupiny antikoagulancií patří hepariny a pentasacharidy aplikované injekčně. Frakcionovaný heparin (UFH) se váže na antitrombin, látku dále antikoagulačně aktivní, a tím nepřímo ovlivňuje srážlivost krve. Naopak LMWH inaktivuje přímo Xa (desátý faktor koagulační kaskády v aktivní formě). Dalšími tradičními protisrážlivými léky jsou kumarinové deriváty, u nás zastoupené warfarinem, který je podáván per os. Jedná se o antagonistu vitaminu K, nezbytného pro gama-karboxylaci, a tedy syntézu, koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. Plný účinek warfarinu nastupuje až po čtyřech či pěti dnech a díky biologickému poločasu 45 hodin jsou občasné výkyvy v pravidelnosti dávkování bez problémů tolerovány. Je ale důležité při jeho aplikaci kontrolovat hodnotu INR (international normalized ratio – mezinárodní normalizovaný poměr mezi protrombinovým časem pacienta a normální hodnoty kontrolní plazmy), a to z důvodu genetické variability CYP2C9 a VKORC1, což jsou enzymy, které se v těle pacienta podílejí na metabolismu tohoto léčiva. Je též nutno brát v potaz, že přibližně 25 % populace má zvýšenou senzitivitu na warfarin, naopak 25 % lidí musíme pro zvýšenou aktivitu CYP2C9 a VKORC1 v jejich organismu léčit vyššími dávkami a pouze polovině nemocných můžeme podat běžnou léčbu dle souhrnu údajů o léčivém přípravku (Kvasnička J et al., Cor et Vasa 2011; Epstein et al., J Am Coll Cardiol 2010).

Moderna v antikoagulaci: přímá orální antikoagulancia (DOACs)

Nejnovější skupinou antikoagulačně účinných léčiv jsou přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu nazývané DOACs (z angl. direct oral anticoagulants), užívané per os a zastoupené apixabanem, edoxabanem, rivaroxabanem a dabigatranem. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) se k DOACs vyjadřuje takto: „Ve srovnání s warfarinem vykazují řadu předností. Patří mezi ně rychlý nástup efektu, krátký biologický poločas a předvídatelný farmakologický účinek s nižšími interidividuálními rozdíly. S tím jde ruku v ruce možnost fixního dávkování. Dále odpadá nutnost laboratorní monitorace tak důležité pro léčbu warfarinem. DOACs vykazují méně lékových interakcí a interakcí s potravinami než warfarin a mají příznivější bezpečnostní profil.“

Které faktory jsou dle SPC těchto přípravků nejrizikovější z hlediska možného krvácení? Velký vliv na toho nebezpečí má vysoký věk a hmotnost pod 50 kg. Dalším rizikem je selhávání ledvin a zvýšené krvácení z jiných příčin. Odlišnosti farmakologických účinků jednotlivých DOACs jsou dány rozdíly v renální exkreci a v metabolismu v játrech prostřednictvím cytochromu P450 (Kvasnička J. Farmakoterapie poruch hemostázy, In: Marek J. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 5., zcela přepracované a doplněné vydání. Praha 2019).

A už zase guidelines ESC 2019 (pro diagnostiku a léčbu plicní embolie)

Pokud jde o léčbu akutní fáze plicní embolie (PE) u pacientů s vysokým rizikem, lékem volby stále zůstává UFH. U nemocných se středním rizikem máme možnost výběru – buď je možno podat LMWH nebo fondaparinux a pokračovat warfarinem, nebo se přednostně před warfarinem doporučují DOACs (nejsou-li u pacienta kontraindikována – při závažném poškození ledvin, těhotenství, kojení, antifosfolipidovém syndromu). Jak SPC, tak guidelines uvádějí upravené dávkování pro pacienty s rizikem krvácení. Je však třeba mít na paměti, že z klinických studií, o něž se guidelines opírají, byli vyloučeni nemocní s renální clearance < 30 ml/min. Proto je otázkou, do jaké míry můžeme těmto výsledkům důvěřovat.

U osob s první epizodou PE, vyvolanou silným, avšak přechodným rizikovým faktorem, se doporučuje po třech měsících perorální antikoagulaci ukončit. SÚKL popisuje rizikové faktory tromboembolické nemoci (TEN), které jsou důvodem k prodloužení terapie pomocí DOAC: je to zejména trombofilie, pozitivní rodinná anamnéza TEN a perzistence vysoké koncentrace D-dimeru po přerušení léčby (Hirmerová J et al., Akutní žilní trombóza 2014: Současný stav prevence, diagnostiky a léčby. Doporučený postup české angiologické společnosti ČLS JEP. Dostupné z: https://csth.cz/soubory/Zilni_tromboza_doporuceni.pdf).

U pacientů s prodlouženou léčbou se doporučuje v pravidelných intervalech znovu posuzovat snášenlivost a adherenci k lékům, jaterní a renální funkce a nebezpečí krvácení.

Pro riziko a kvantifikaci rizika krvácení jsou v guidelines uvedeny predikční modely, všechny jsou však vztaženy k warfarinu.

Co přinese budoucnost?

V oblasti optimální léčby PE se můžeme v budoucnu těšit na stále větší uplatňování multidisciplinárního přístupu. Před warfarinem se i v této indikaci již většinou preferují DOACs, při volbě antikoagulancia je však stále třeba postupovat individuálně s ohledem na hodnocení rizik trombogeneze i krvácení u daného pacienta. V nových guidelines se již vůbec nevyskytují pojmy jako idiopatická nebo vyprovokovaná TEN, jelikož jsou považovány za zavádějící.

V blízké budoucnosti se snad konečně dočkáme nových skórovacích systémů platných pro DOACs – ty stávající platí pro warfarin.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Českých kardiologických dnech 2019 v Praze přednesl:
prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.
Trombotické centrum a I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze