Roztroušená skleróza a COVID-19 aneb co už víme? – první část

COVID-19 je středem celosvětového zájmu už více než tři čtvrtě roku. I když jsou naše vědomosti o tomto onemocnění stále omezené, postupně se skládanka dává dohromady. Mají pacienti s roztroušenou sklerózou (MS) zvýšené riziko nákazy novou infekcí? Mohou jejich léky negativně ovlivnit průběh choroby či měnit jejich obranyschopnost? A měli by se v budoucnosti nechat očkovat? Nejen na tyto otázky nabídla odpovědi ve svém sdělení pro RS akademii prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze, která přehledně shrnula dosavadní poznatky.

Onemocnění COVID-19 vykazuje nejčastěji symptomy, které lze běžně pozorovat u většiny respiračních viróz, jako jsou horečka, kašel, bolest v krku, bolesti svalů, kloubů a únava. Přibližně u čtvrtiny nemocných se vyskytuje dušnost, ale mohou se objevit i příznaky neurologického charakteru – časté jsou bolesti hlavy, kterými trpí cca 80 % postižených, a ztráta čichu a/nebo chuti, postihující přibližně třetinu infikovaných. Onemocnění může mít bezpříznakový průběh, ale takových případů je minimum. Většina nemocných má obtíže mírného až středního charakteru, u cca 15 % nakažených se vyvine závažná pneumonie a u menšího procenta z nich pak infekce probíhá pod obrazem syndromu akutní dechové tísně (ARDS), septického šoku a/nebo multiorgánového selhání s koagulopatií (Trojánek M et al., Čas Lék Čes 2020).

Virus SARS-CoV-2 se šíří kapénkami a inkubační doba nemoci činí 5–7 dnů. Pro šíření infekce je zásadní přenos od presymptomatických osob, jenž se podílí zhruba na polovině nákaz. Největší virová nálož je na začátku příznaků a pak zhruba ještě další týden. „Některé publikace uvádějí, že skutečně asymptomatická infekce je velmi vzácná. To ale budeme s jistotou vědět, pouze pokud budou dokončeny programy probíhající v některých státech, které zjišťují přítomnost protilátek. Zároveň je však potřeba dodat, že máme zkušenost s některými našimi pacienty s roztroušenou sklerózou, kteří onemocnění prodělali a byli PCR pozitivní, ale vůbec protilátky nevytvořili. Což je samozřejmě velká otázka pro probíhající vakcinační programy,“ upozorňuje E. Kubala Havrdová.

Zpočátku se předpokládalo, že úmrtnost na COVID-19 je nižší než na chřipku, nicméně následné zhodnocení ukázalo, že tomu tak není a že mortalita je průměrně 20× vyšší než na chřipku (Faust JS et al., JAMA Intern Med 2020).

Jak virová infekce probíhá?

Koronavirus má na svém povrchu tzv. spike protein, kterým se váže nejčastěji na ACE2 receptor hostitelské buňky, méně se pak podílí receptor basigin (CD147) a integrin alfa-4. ACE2 receptor je přítomen v různých tkáních, nejvíce je ale zastoupen na alveolárních pneumocytech typu II, které tvoří cca 80 % exprimujících buněk. Proces vazby a vstupu viru do buňky prostřednictvím endocytózy facilituje transmembránová proteáza TMPRSS2. Virus uvnitř buňky uvolní svou RNA a za využití hostitelských mechanismů replikace se množí a vytváří stovky virionů, které jsou následně uvolněny do okolního prostředí.

V časném stadiu onemocnění produkují infikované buňky, alveolární makrofágy a imunitní buňky zánětlivé molekuly – cytokiny TNF-alfa, interleukin 1 (IL-1) a interleukin 6 (IL-6). „Tento proces vede k první linii obrany organismu prostřednictvím nespecifické imunity, která využívá například interferon typu I. Při těžkém průběhu se infekce vymyká kontrole, dochází k rozvoji plicního edému, který vyplňuje alveoly. Tvoří se hyalinní membrány, které jsou podkladem ARDS. V tomto stadiu už imunitní systém nefunguje,“ shrnuje patogenezi infekce E. Kubala Havrdová. ARDS je hyperinflamatorní syndrom s respiračním selháním a multiorgánovým poškozením, který byl pozorován i při epidemiích SARS-CoV a MERS-CoV, proběhlých v minulosti (Wiersinga WJ et al., JAMA 2020).

Co předurčuje závažnost průběhu choroby?

Zásadním patogenetickým faktorem je množství exprimovaného ACE2 receptoru na nazální sliznici. Například rozdíl v jeho množství u dětí mladších 10 let a osob starších 25 let je statisticky signifikantní (p = 0,001), proto se u malých dětí často nevyvinou žádné nebo jen velmi mírné příznaky (Bunyavanich S et al., JAMA 2020). „Také dnes víme, že hypertonici a osoby s demencí jsou onemocněním více ohroženi a mají horší průběh, což je dáno právě zvýšenou expresí ACE2 receptorů, a to nejen v dýchacích cestách, ale také ve frontálním mozkovém laloku,“ uvádí E. Kubala Havrdová.

COVID-19 a (auto)imunita

Pro iniciální imunitní odpověď na nový typ koronaviru je naprosto zásadní buněčná imunita. Pacienti s těžkým průběhem trpí lymfopenií s poklesem zejména CD8+ cytotoxických T-lymfocytů, jejichž funkcí je rozpoznání virem infikovaných buněk a jejich zničení. Při infekci zároveň dochází k cytokinové bouři a podstatně se zvyšují hladiny TNF-alfa a IL-6, který poškozuje cytotoxickou aktivitu T-lymfocytů a NK buněk. Je přítomen zvýšený poměr neutrofilů vůči lymfocytům, což u běžných virových infekcí není obvyklé. Lymfocyty jsou u nemocných s těžkým průběhem vyčerpány a jeví známky zvýšené programované smrti s expresí příslušných signálních molekul, jejichž množství koreluje se závažností průběhu infekce a potřebou intenzivní péče (Tavakolpour S et al., Immunol Lett 2020). „Vypadá to tedy, že vysoká hladina cytokinů produkovaných T-lymfocyty a dalšími buňkami, tzv. cytokinová bouře, zároveň vede k poklesu lymfocytů. Naši imunologové se domnívají, že právě lymfopenie je hlavní příčinou úmrtí pacientů. Ve VFN probíhá studie, kde se osobám v těžkém stavu podává Isoprinosin (inosin pranobex). První nemocný, který byl u nás takto léčen, velmi dobře zareagoval. I když současně dostával i remdesivir, imunologové se domnívají, že z velmi těžkého klinického stavu se dostal zejména právě zásluhou Isoprinosinu, který zvrátil jeho těžkou lymfopenii,“ míní E. Kubala Havrdová. Isoprinosin je syntetický purinový derivát s imunomodulačním a antivirovým účinkem, s dokumentovaným in vivo zřetelným zvýšením oslabené imunitní odpovědi hostitele.

B-buněčná imunitní odpověď tedy při reakci na SARS-CoV-2 nehraje zásadní roli. Některé protilátky mohou být protektivní, jiné ale mohou organismus poškodit zkříženou reakcí s vlastními tkáněmi. Bylo prokázáno, že SARS-CoV-2 může u predisponovaných jedinců spustit tvorbu orgánově specifických autoprotilátek. Ty se nacházejí u 20–50 % pacientů s kritickou pneumonií. „Zdá se, že některá poškození orgánů při COVID-19 nejsou způsobena samotným napadením buněk koronavirem, ale že jde právě o poškození zkříženě reagujícími protilátkami,“ říká E. Kubala Havrdová (Ehrenfeld M et al., Autoimmun Rev 2020).

Neurologické komplikace

Patogenetickými mechanismy, stojícími za neurologickými komplikacemi onemocnění, mohou být kardiorespirační selhání a metabolické abnormity spuštěné infekcí, přímá invaze viru do buněk nebo autoimunitní reakce. „Přímá invaze viru do nervového systému byla popsána v několika kazuistikách, kdy vyšlo pozitivní PCR vyšetření likvoru, ale většinou se neurologické komplikace připisují jiným mechanismům než právě samotné invazi viru,“ vysvětluje E. Kubala Havrdová. Neurologických komplikací bylo popsáno mnoho, nejčastější jsou bolesti hlavy, kterými trpí cca 80 % nemocných, nicméně ty se objevují u většiny viróz. Dále se vyskytují závratě, ztráta čichu a chuti (Berger JR et al., J Neurovirol 2020). Další příčinou poškození nervové soustavy může být hyperkoagulační syndrom s venózními či arteriálními trombózami. U COVID-19 byly pozorovány cévní mozkové příhody u pacientů mladších 50 let. Předpokládá se, že důvodem je vyšší exprese ACE2 receptoru na endotelu mozkových cév s následnou, virem indukovanou vaskulitidou a iktem. „Více neurologických komplikací by také mohlo být vysvětleno tím, že vazbou viru na ACE2 receptor na mozkovém endotelu dochází k rozvolnění hematoencefalické bariéry,“ doplňuje E. Kubala Havrdová. Bylo popsáno několik případů syndromu Guillanova-Barrého a jeho vzácnější klinické varianty Miller-Fisherova syndromu, jeden případ encefalitidy s PCR průkazem viru v likvoru nebo transverzální myelitida (Berger JR et al., J Neurovirol 2020).

COVID-19 a pacienti s roztroušenou sklerózou

„Ze začátku jsme měli hodně telefonátů od pacientů, kteří volali s obavami, zda nejsou touto infekcí více ohroženi. A to buď z důvodu, že mají autoimunitní onemocnění, při kterém mohou mít některé infekce horší průběh, ale také se báli toho, zda je jejich léčba nemůže predisponovat k horšímu průběhu choroby,“ vzpomíná E. Kubala Havrdová. U osob s MS jsou zásadní následující otázky: Mají pacienti zvýšené riziko, že infekcí COVID-19 onemocní? Mohou jejich léky negativně ovlivnit průběh nákazy? Ovlivňuje léčba MS obranyschopnost? Jaký význam má u nemocných s touto diagnózou očkování?

Začneme od konce – jak se odborná společnost staví k vakcinaci, nastiňuje E. Kubala Havrdová následovně: „V zahraniční literatuře se doporučuje u pacientů s roztroušenou sklerózou indikovat očkování proti chřipce, což samozřejmě samo o sobě nefunguje proti koronaviru, nicméně se má za to, že vakcinace povzbudí imunitu, která pak lépe bojuje i proti jiným infekcím. Jestli je to pravda, nebo jen hypotéza, ale nejde s určitostí v tuto chvíli říci. Zároveň máme zkušenost z případu jedné naší pacientky s neuromyelitis optica, která prodělala COVID-19 s lehkým průběhem – bez vysokých horeček a pneumonie. Dva týdny po vyléčení ji praktik s argumentem pozdějšího nedostatku vakcín přiměl k očkování proti chřipce. Po tomto očkování se u ní pneumonie vyvinula. S vakcinací budeme muset být u lidí s roztroušenou sklerózou velmi opatrní. Dalším faktorem je i to, že protilátková imunita se při COVID-19 uplatňuje jen marginálně.“

Z dosavadních zkušeností víme, že mezi nejvíce rizikovou populaci se řadí lidé obézní, diabetici, hypertonici, jedinci s kardiovaskulárními chorobami a starší osoby s různými komorbiditami. Překvapivě ale nejsou lidé s imunodeficitem ohroženi infekcí COVID-19 více než obecná populace. „Dnes už můžeme jednoznačně konstatovat, že pacienti s roztroušenou sklerózou nemají vyšší riziko infekce koronavirem, a stejně tak nic nenasvědčuje tomu, že by jejich léčba nějak ovlivňovala náchylnost k chorobě nebo zhoršovala její průběh. A to je něco, čím můžeme své pacienty uklidnit,“ hodnotí E. Kubala Havrdová.

Domácí zkušenosti

K 30. 10. 2020 onemocnělo v ČR infekcí COVID-19 celkem 187 pacientů s MS, z nichž většina měla relabující chorobu. Nemocní byli léčeni různými přípravky. Poměrně hodně z nich užívalo interferon beta (IFN-beta), což je odrazem místní reality, kdy pacienti tuto léčbu často dostávají. Interferon není rizikovým faktorem pro COVID-19. Hospitalizovaných bylo 12 osob, z nichž třetina dostávala anti-CD20 terapii (rituximab, okrelizumab), pět jedinců bylo bez léčby, dva užívali IFN-beta a jedna osoba teriflunomid. Neinvazivní oxygenoterapii potřebovalo šest jedinců, neinvazivní ventilaci tři a invazivní ventilaci nevyžadoval nikdo. Na jednotce intenzivní péče byli hospitalizováni dva nemocní, z nichž jeden muž s neuromyelitis optica zemřel. „Šlo však o muže s těžkým postižením a pokročilou chorobou, paraplegií a úplnou slepotou, a zřejmě měl ještě přidruženou revmatologickou diagnózu,“ vysvětluje E. Kubala Havrdová. Neurologicky se zhoršilo 23 pacientů a po infekci prodělalo ataku onemocnění 6 osob.

(red)

DOKONČENÍ ZDE