Siponimod: jediná dostupná „evidence-based“ léčba pro pacienty se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou

Siponimod je modulátor receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P), které hrají roli při rozvoji zánětlivých a neurodegenerativních procesů. Selektivně působí na dva z jeho pěti subtypů, a to na receptor S1P1 a S1P5. Vazbou na tyto receptory na povrchu lymfocytů blokuje siponimod jejich schopnost vystupovat z lymfatických uzlin. Tím se snižuje počet lymfocytů v cirkulaci, stejně jako jejich průnik do centrálního nervového systému (CNS). Výsledkem je potlačení zánětu. Siponimod snadno přestupuje přes hematoencefalickou bariéru do CNS, kde ovlivňuje jak zánětlivé, tak neurodegenerativní procesy probíhající při sekundárně progresivní roztroušené skleróze (SPMS) (Kappos L et al., Lancet 2018). Selektivita vazby na receptory S1P1 a S1P5 je pak důvodem pro příznivější profil nežádoucích účinků, než je tomu u jiného, neselektivního, modulátoru těchto receptorů, fingolimodu. Ten je určen pro léčbu relaps-remitentních forem MS.

Siponimod byl v indikaci SPMS zaregistrován na základě pozitivních výsledků studie EXPAND (Kappos L et al., Lancet 2018). Toto dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 probíhalo ve 31 zemích, včetně České republiky. Zahrnulo 1 650 pacientů se SPMS a EDSS v rozmezí 3,0–6,5, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě siponimodem, respektive placebem, po dobu maximálně tří let nebo do potvrzené progrese disability (CDP – confirmed disability progression). Poté následovala otevřená prodloužená fáze, během které již všichni pacienti užívali siponimod. Primárním cílovým parametrem byla CDP po třech měsících. Pacienti v obou skupinách měli srovnatelné vstupní charakteristiky.

Přípravek si v porovnání s placebem vedl významně lépe, jak uvádí P. Hradílek: „Siponimod dokázal signifikantně oddálit potvrzenou progresi disability ve srovnání s placebem. Riziko potvrzené progrese disability po třech měsících bylo ve srovnání s placebem sníženo o 21 %, po šesti měsících dokonce o 26 %. U podskupiny pacientů s aktivní sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou byl rozdíl ještě daleko větší, a sice 31 % v tříměsíčním oddálení disability a 37 % v šestiměsíčním.“

Významný byl také vliv na výskyt relapsů. Pacienti léčení siponimodem měli v porovnání s placebem až o 55 % nižší riziko, ti s aktivní chorobou pak o 46 %. Léčba také snížila riziko atrofie mozku, která zároveň souvisí s kognitivními změnami u SPMS. „Je známo, že u mnohých nemocných s roztroušenou sklerózou se s přibývající délkou trvání choroby častěji vyskytují kognitivní poruchy. Mohou zahrnovat poruchy koncentrace, potíže s hledáním slov, pomalejší kognitivní zpracování, zhoršenou pozornost nebo třeba potíže s organizací,“ uvádí P. Hradílek a vysvětluje, jak se kognitivní funkce vyvíjely v obou studijních skupinách: „U pacientů byl prováděn Symbol Digit Modalities Test. Ve skupině léčené siponimodem docházelo k postupnému zlepšování výkonnosti v tomto testu, zatímco pacienti léčení placebem se spíše zhoršovali. Efekt léčby byl pak daleko patrnější po dvou letech než po roce.“

Jak dále vysvětlil P. Hradílek, je třeba si uvědomit, že kognitivní změny, potažmo výkonnost v tomto testu mohou u pacienta často znamenat poměrně zásadní rozdíl v tom, jestli se mu například podaří získat zaměstnání nebo ne (Benedict RHB et al., Neurology 2018). „Léčba siponimodem dává pacientům šanci stát se práce schopnými. Snížila totiž riziko šestiměsíčního potvrzeného klinicky významného zhoršení rychlosti kognitivního zpracování v porovnání s placebem o 27 % u aktivní choroby a o 25 % v celkové populaci nemocných se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou,“ dodává P. Hradílek (Penner KI et al., ACTRIMS-ECTRIMS 2020).

Důležitým faktem je, že efekt této léčby byl ve všech sledovaných parametrech dlouhodobý, jak dokládají data z pětiletého sledování studie EXPAND (Giovannoni G et al., ACTRIMS-ECTRIMS 2020).

Od klinických dat k praxi

Pokud nastal čas k rozhodování o léčbě siponimodem, je třeba nejprve zvážit několik aspektů. Prvním je posouzení vhodnosti této terapie pro konkrétního pacienta na základě indikačních a úhradových kritérií přípravku a také jeho kontraindikací. Pro které nemocné je přípravek ten pravý, vysvětluje V. Tichá: „Siponimod je určený pro léčbu dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou, kteří mají EDSS v rozmezí 4–6,5 a zároveň mají také prokázanou progresi EDSS, a to u hodnot EDSS do 5,5 minimálně o jeden stupeň a u EDSS 6 alespoň o půl stupně. Pacient je z tohoto pohledu hodnocen nejméně šest měsíců. Nemoc musí být aktivní, tzn. došlo alespoň k jednomu relapsu nebo byla prokázána zánětlivá aktivita na magnetické rezonanci. Siponimod není hrazen z veřejného zdravotního pojištění u pacientů, kteří dosáhnou EDSS 7.“

Absolutní kontraindikací léčby je alergie na arašídy, sóju nebo na vlastní léčivou látku. Přípravek není možné podávat pacientům s primárním imunodeficitem, progresivní multifokální leukoencefalopatií či kryptokokovou meningitidou v anamnéze, překážkou je také aktivní nádorové onemocnění, těžká porucha jaterních funkcí a některá kardiovaskulární onemocnění. Stejně tak nemohou siponimod užívat těhotné a kojící ženy. Pacientky ve fertilním věku se musejí během této léčby chránit účinnou antikoncepcí.

Nastavte správnou dávku

Siponimod je metabolizován cca z 80 % enzymem CYP2C9 a zhruba z 20 % cytochromem CYP3A4. „Enzym CYP2C9 je izoforma cytochromu P450, který je zodpovědný za metabolismus celé řady běžně předepisovaných léků. Před zahájením terapie siponimodem je tedy nutné provést genotypizaci tohoto enzymu, která se provádí velmi jednoduše z jednoho krevního odběru,“ vysvětluje V. Tichá a pokračuje: „Existují tři různé, zatím známé, alely genu pro CYP2C9 a jejich kombinací vzniká šest různých genotypů. Ty se pak projevují třemi funkčními fenotypy ve způsobu a míře ovlivnění metabolizace siponimodu. Na základě toho, do jaké míry je snížena aktivita enzymu CYP2C9 vedoucí ke zvýšené expozici siponimodu, rozlišujeme silné, střední a slabé metabolizéry.“ Silní metabolizéři nijak aktivitu enzymu CYP2C9 neovlivňují, u středních metabolizérů je jeho aktivita do určité míry snížena, čímž narůstá expozice siponimodu o 25–61 %. U slabých metabolizérů se pak expozice siponimodu zvyšuje v závislosti na kombinaci alel o 90–300 %. Takových pacientů je ale nejméně.

„Genotypizace enzymu CYP2C9 je důležitá kvůli správnému stanovení dávky siponimodu, popřípadě k odhalení a vyloučení z léčby takových nemocných, slabých metabolizérů, kteří by byli nadměrnou expozicí léku ohroženi,“ vysvětluje V. Tichá a dodává: „Silní metabolizéři mohou dostávat normální dávku, tedy dva miligramy denně, střední melabolizéři pak užívají redukovanou dávku jeden miligram.“

Terapie se zahajuje titrací dávky v průběhu prvních šesti dnů. Úvodní dávka 0,25 mg siponimodu se postupně navyšuje, bez ohledu na cílovou dávku, podle jednotného schématu. K dispozici je pacientům titrační balení s jednotlivými sílami tablet.

Podrobné vyšetření je základ

Dalším důležitým krokem před podáním siponimodu je podrobné vyšetření pacienta, tzv. screening. Ten zahrnuje vyšetření krevního obrazu se zaměřením na dostatečnou hladinu lymfocytů, jaterní testy a vstupní oční vyšetření k vyloučení makulárního edému. Vstupně se provádí EKG, které odhalí pacienty s vyšším stupněm AV blokády, recentně prodělaným infarktem myokardu či prodlouženým intervalem QTc. U osob s nízkou tepovou frekvencí a AV blokádou I. stupně a u pacientů s kardiální anamnézou je potřeba kontinuální šestihodinové monitorování EKG. Samozřejmou součástí screeningových vyšetření je také měření krevního tlaku a srdečního pulsu. V případě hypertenze je třeba nejprve tlak krve účinně kompenzovat. Zjišťují se též hladiny protilátek IgG proti varicella zoster viru a v případě nedostatečné imunoprotektivity musí být pacient před zahájením léčby očkován, aby byl chráněn před případnou primoinfekcí.

Během již zavedené terapie se u nemocných pravidelně monitorují nežádoucí účinky a laboratorní hodnoty. Na co se zaměřit nejvíce, vysvětluje V. Tichá: „Důležité je sledovat hladinu lymfocytů a jaterní testy s frekvencí tří měsíců během prvního roku léčby. Pokud hladiny jaterních enzymů dosáhnou pětinásobku normy, léčbu je třeba ukončit. Po prvních třech měsících podávání siponimodu je také doporučeno opakovat oční vyšetření, protože v tomto období se nejčastěji vyskytne makulární edém. Samozřejmou součástí pravidelných kontrol je též měření krevního tlaku a pulsu, EKG po prvních třech měsících může odhalit převodní poruchu související se zahájením léčby siponimodem.“

V prováděných klinických studiích i během následné klinické praxe byl u pacientů dostávajících siponimod pozorován častější výskyt bazaliomu. Z tohoto důvodu je doporučeno provádět kožní vyšetření před zahájením terapie a potom jednou za 6–12 měsíců. Pacient zároveň musí být náležitě poučen a každé nové kožní znaménko by mělo být důvodem pro návštěvu kožního lékaře.

Není switch jako switch

Většina nemocných bude na tuto novou léčbu přecházet z jiné, již probíhající. Jaká jsou specifika při změně stávající terapie na siponimod, vysvětluje V. Tichá následovně: „V případě, že pacient dostával interferon beta, glatirameracetát či dimetylfumarát, je možné léčbu, za podmínky normální hladiny lymfocytů, zahájit hned. Teriflunomid má velmi dlouhý poločas eliminace, kterou je možné urychlit pomocí aktivního uhlí nebo cholestyraminu. U natalizumabu je doporučena wash-out perioda trvající dvanáct týdnů, u okrelizumabu 6 až 12 měsíců a u kladribinu 6 měsíců. Z fingolimodu může pacient přejít rovnou na siponimod. Switch se naopak nedoporučuje u alemtuzumabu, protože nejsou k dispozici žádné zkušenosti.“

(red)