High-risk mnohočetný myelom a jeho prognóza

Prognóza high-risk mnohočetného myelomu (HRMM) je, navzdory pokrokům v diagnostice i léčbě, obecně vzato špatná. Přesto existují podskupiny pacientů, u nichž se nemoc chová méně agresivně než u jiných. Jaké cytogenetické charakteristiky jsou z hlediska rizikovosti nejdůležitější? Nebo je zásadní spíš počet těchto změn? A jak s prognózou umí zamíchat množství cirkulujících plazmatických buněk (CPCs) v periferní krvi?

Pro prognostickou klasifikaci nemocných s mnohočetným myelomem (MM) se nejčastěji používá systém ISS (International Staging System). Podle této klasifikace z hlediska stratifikace rizika představují zásadní charakteristiky LDH a high-risk cytogenetika určovaná pomocí metody FISH. Tzv. nepříznivá cytogenetika je u MM tradičně představována zejména delecí del(17p) a translokacemi t(4;14) a t(14;16). MM s del(17p) a t(14;4) vykazují výrazně horší prognózu. Mutace t(14;16) je oproti předchozím dvěma uvedeným podstatně vzácnější, a přestože je historicky považována za high-risk cytogenetickou změnu, podle recentních studií to není až tak docela pravda. Tato abnormalita totiž přináší problémy teprve v kombinaci s dalšími mutacemi – pokud se vyskytuje samostatně, neprorokuje až tak hrozivé výsledky (Mina R, et al., Blood Cancer J 2020;10:40). Nutno však přiznat, že samostatný výskyt t(14;16) jako jediné cytogenetické změny je velmi vzácný.

Problém představuje hromadění cytogenetických abnormalit

Výčet cytogenetických změn by rozhodně nebyl kompletní bez zmínky o mutacích, které se mohou odehrát na chromosomu 1 – gain(1q) a del(1)(p32.3). Právě tyto mutace jsou zřejmě určující pro to, aby se nemoc chovala jako HRMM. Amplifikace gain(1q) i del(1)(p23.3) signalizují špatnou prognózu a jsou spojeny s kratším přežitím nemocných.

Čím více cytogenetických změn se nahromadí, tím hůře pro pacienta – tak by se ve zkratce dala prognostika HRMM shrnout. U kolika nemocných se ale zmíněné mutace vyskytují? Frekvence gain(1q) je cca 40 %, t(4;14) se objevuje u 19,5 % pacientů. Deleci 17p má v nádorových buňkách 14,9 % nemocných, o něco málo vzácnější je delece 1p32 (Perrot A, J Clin Oncol 2019:37;1657–1665). Cytogenetické abnormality lze tedy nalézt u nemalého počtu pacientů; prognóza se výrazně zhoršuje v situacích, kdy se u jednoho nemocného nahromadí větší počet těchto mutací.

V souvislosti se zlepšením popisu cytogenetických změn dochází v poslední době k revizi systému ISS. Do R2-ISS byly jako významné determinanty určeny del(17p), vysoká LDH, t(4;14) a nově také abnormality na chromosomu 1. Naopak odstraněna ze skórovacího systému byla mutace t(14;16), která je vzácnější a problémy přináší až při kombinaci s dalšími charakteristikami. Podle R2-ISS je možné pacienty rozdělit do čtyř podskupin, tzv. low risk, low-intermediate, intermediate-high a high risk (D’Agostino M, 2020, Abstract 1329).

Cytogenetika není jediným faktorem, který by měl být při posuzování rizikovosti MM hodnocen. Důležité je i množství cirkulujících plazmocytů (CPCs – circulating plasma cells) – to totiž do značné míry reflektuje proliferační aktivitu a chování MM. Čím více CPCs v periferní krvi, tím rizikovější onemocnění. Množství CPCs v krvi mimo jiné určuje, zda je pro pacienta vhodná léčba autologní transplantací (ASCT – autologous stem cell transplantation), nebo nikoliv.

Cirkulující plazmatické buňky jako další faktor ovlivňující prognózu

Cut-off hodnotu představují 2 % CPCs. Právě v tomto bodě se totiž dramaticky mění prognóza a délka doby do progrese (PFS). Zatímco u pacientů, kteří vzhledem k ostatním charakteristikám mohou podstoupit ASCT a současně mají CPCs pod 2 %, je medián PFS 25,3 měsíce, u taktéž transplantovatelných nemocných s CPCs nad toto množství jde jen o 15,4 měsíce. Odhad celkového přežití (OS) se u obou skupin také dramaticky liší – u nemocných s nízkým množstvím CPCs lze očekávat OS 79,7 měsíce, u pacientů s CPCs nad 2 % jde jen o 43,3 měsíce. Množství CPCs se ukazuje být nezávislým prognostickým faktorem i u pacientů, jimž nelze ASCT primárně doporučit (Jelínek T et al., ASH 2021). Zvýšení CPCs nad 2 % při MM vede ke stejné prognóze, jakou má primární plazmocelulární leukemie (PCL – plasma cell leukemia).

Analýza prokázala, že pacienti s 2–5 % CPCs vykazují velmi podobnou délku PFS jako nemocní s 5–20 % CPCs. V souboru 675 pacientů, pro něž nebyla vhodná ASCT, byla délka PFS u nemocných s CPCs pod 2 % cca 18,1 měsíce; u nemocných s 2–5 % CPCs to však byly jen 3,4 měsíce. Pacienti s CPCs 5–20 % vykazovali možná poněkud překvapivě medián PFS 5,2 měsíce. Více než 2 % CPCs jednoznačně definuje tzv. PCL-like MM, který má extrémně rizikovou prognózu a tvoří cca 4–7 % nově diagnostikovaných MM.

HRMM má, i přes veškerý pokrok v diagnostice a léčbě, stále špatnou prognózu. V diagnóze hraje zásadní roli kumulace cytogenetických abnormalit – ať už jde o deleci 17p, translokaci t(4;14) nebo změny na chromosomu 1. Kromě cytogenetiky je třeba při posuzování rizikovosti onemocnění myslet samozřejmě i na další faktory, jako jsou CPCs nebo extramedulární postižení. Existuje také řada dalších mutací, jejichž rizikovost zatím nebyla evaluována.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XX. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny (CMG) v Mikulově přednesli:
doc. MUDr. Jakub Radocha, Ph.D., IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
MUDr. Tomáš Jelínek, Ph.D., Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava