Režim Kd ve světle dat ze studie ENDEAVOR

Režim Kd je v ČR od 1. 11. 2020 hrazen u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem (MM), kteří prodělali 1–3 linie léčby a nejsou refrakterní vůči bortezomibu. Pro pacienty, kteří relabují při léčbě lenalidomidem (LEN), je naprosto zásadní, aby existovala možnost terapeutického režimu bez něj, což právě Kd nabízí. Nakolik je tento režim účinný a bezpečný? Odpověď přinášejí data ze studie ENDEAVOR, kterou komentuje doc. MUDr. Jakub Radocha, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

ENDEAVOR byla randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze III, která porovnávala dva jednoduché režimy – Vd, jenž obsahuje bortezomib (VEL) a dexametazon (DEX), a Kd, obsahující DEX a karfilzomib. „Z dnešního pohledu by se to možná zdálo jako velmi insuficientní dvojkombinace, ale zkušenosti ukazují, že minimálně režim Kd má i v době trojkombinací v léčbě mnohočetného myelomu své nezastupitelné místo, protože ne každý pacient může dostávat LEN na věky věků,“ říká J. Radocha úvodem.

Do studie ENDEAVOR byli zařazeni pacienti s relabujícím mnohočetným myelomem po jedné až třech liniích předchozí léčby, kteří měli lepší než částečnou odpověď na předchozí terapii VEL nebo karfilzomibem. Ta současně nebyla přerušena pro toxicitu. Ejekční frakce levé komory (LVEF) musela být nad 40 % a clearance kreatininu nad 15 ml/min. Celkem studie srovnávala data 929 pacientů, primárním cílovým parametrem byla doba do progrese (PFS). „Dávkování karfilzomibu bylo o něco vyšší než v případě studie ASPIRE, dávalo se 56 mg/m² intravenózně dva dny po sobě, Vd jako komparátor samozřejmě fungoval v obvyklém režimu,“ popisuje J. Radocha (Dimopoulos MA et al., Lancet Oncol 2016;17:27–38).

Do práce nesměli být zahrnuti pacienti, kteří trpěli periferní neuropatií třetího nebo čtvrtého stupně, popřípadě druhého stupně s bolestí v období 14 dní před randomizací. Nemocní také nesměli utrpět infarkt myokardu do čtyř měsíců před randomizací a nesměli vykazovat parametry srdečního selhání III. nebo IV. třídy dle New York Heart Association (NYHA). „Srdeční selhávání i periferní neuropatie totiž mohou být léčbou karfilzomibem zhoršeny,“ upozorňuje J. Radocha (Siegel D et al., EHA 2017; abstrakt P333 a poster).

PFS bylo v rameni s Kd oproti Vd dvojnásobné

Medián věku v obou ramenech studie byl 65 let, ale v obou skupinách se vyskytovalo poměrně vysoké množství i výrazně starších pacientů – nejstaršímu nemocnému léčenému Kd bylo 89 let, u kontrolního Vd to bylo 88 let. Podle FISH bylo určeno cytogenetické riziko pacientů, které u zhruba 60 % respondentů v obou skupinách vyšlo jako standardní, cca 20 % nemocných bylo pak vysoce rizikových. „Zásadní je, že 38 % pacientů prošlo terapií LEN, což je důležité, protože jde o skupinu, na kterou budeme režimem Kd v praxi cílit,“ vysvětluje J. Radocha. Zhruba čtvrtina nemocných byla dokonce na LEN refrakterní. „Opět – tohle je přesně ta populace nemocných, pro které je režim Kd vhodný,“ opakuje J. Radocha.

Jak dopadly výsledky studie? „V primárním endpointu bylo hodnoceno zejména přežití bez progrese, které bylo v podstatě dvojnásobné oproti kombinaci Vd,“ ukazuje J. Radocha. Konkrétně vycházel medián PFS 17,6 měsíce u Kd a pouhých 9,4 měsíce při léčbě Vd.

Režim Kd byl lepší ve všech sledovaných parametrech, což je při dvojnásobném PFS oproti kontrolnímu ramenu celkem očekávatelné. „Jediná oblast, kde hazard ratio nebylo až tak impozantní, je skupina pacientů refrakterních vůči LEN. Tady bohužel musíme počítat s tím, že účinnost nebude optimální,“ říká J. Radocha.

Překvapením není ani to, že výrazně lépe dopadali ti nemocní, kteří za sebou měli pouze jednu předchozí linii léčby, a pacienti po více liniích na tom naopak byli o něco hůře. „Je však třeba podotknout, že 15 měsíců bez progrese s dvojkombinačním režimem ve třetí nebo čtvrté linii léčby je pořád dobrý výsledek,“ připomíná J. Radocha (Moreau P et al., Leukemia 2017;31:115–122).

Pacienti v rameni Kd přežívali o devět měsíců déle

Výsledky PFS byly výrazně horší u skupiny ve vysokém cytogenetickém riziku; to se opět dalo čekat. I zde však režim Kd vede. Medián PFS byl 8,8 měsíce, což je o téměř tři měsíce více než v rameni s Vd. „Ačkoliv je tento rozdíl menší, je stále statisticky významný. Je třeba si uvědomit, že v případě high risk pacienta, který selže při trojkombinaci LEN, máme jen málo možností, které mu můžeme nabídnout. Přestože devět měsíců není úplně uspokojivý výsledek, je to pořád více, než nabízí VEL a DEX,“ konstatuje J. Radocha. Ukázalo se, že téměř neexistuje rozdíl ve výsledcích mezi skupinou nemocných, která již dříve byla léčena VEL, a skupinou bez této terapie. Mediány jsou o něco málo lepší u pacientů, kteří nedostávali terapii s VEL, ale nijak výrazně (Chng W-J et al., Leukemia 2017;31:1368–1374).

Při pohledu na výsledky hodnocení odpovědi na léčbu je jasně patrné, že počty dosažení kompletních remisí (CR) jsou u Kd téměř dvojnásobné oproti Vd. „Lepší než částečné odpovědi bylo dosaženo u 54 % pacientů, což je solidní výsledek, pokud vezmeme v úvahu, že jdeo refrakterní nebo předléčené nemocné,“ upozorňuje J. Radocha. Overall response rate (ORR) byla pro Kd 77 %, což je opět o více než 10 % lepší výsledek než u Vd.

Z analýzy celkového přežití (OS) je zřejmé, že pacienti léčení Kd přežívali o devět měsíců déle než kontrolní skupina. „Dává tedy logiku použít ony účinnější režimy co nejdříve, protože čím déle žijete s co nejmenším počtem vystřídaných terapií, tím lépe pro vás,“ říká J. Radocha (Orlowski K et al., EHA 2018; poster a abstrakt PF561).

A jak je to s bezpečností?

Ve finální analýze musely být zahrnuty i tzv. nežádoucí příhody zvláštního zájmu. „Tady bych upozornil především na srdeční selhání, které je v karfilzomibovém rameni četnější než při režimu Vd. Je to pochopitelné, tento fenomén pozorujeme v podstatě ve všech studiích a musíme se s ním nějak vyrovnat. Je jasné, že karfilzomib není pro všechny pacienty; kardiálně nemocní na něj nemusejí pokaždé dosáhnout, a pokud ano, mohou se jim zhoršit symptomy. Karfilzomib ale každopádně u mnohočetného myelomu velice dobře zabírá a je to potenciálně život zachraňující lék,“ konstatuje J. Radocha. Z dalších nežádoucích událostí lze zmínit akutní renální selhání, rozvoj hypertenze, dušnosti nebo periferní neuropatie, která se ale u režimu Kd projevovala výrazně míň než v rameni s Vd.

Studie ENDEAVOR přinesla první přímé srovnání dvou inhibitorů proteasomu a ukázala téměř dvojnásobné PFS ve prospěch ramene Kd oproti Vd. Toto významné prodloužení PFS bylo prokázáno napříč všemi podskupinami pacientů a bylo nejvýznamnější u nemocných s jednou předchozí linií léčby, kde došlo k prodloužení mediánu PFS o více než jeden rok.

ORR byla významně vyšší při léčbě Kd, počet pacientů dosahujících CR nebo velmi dobré parciální remise byl v tomto rameni dvojnásobný. Počty přerušení léčby a úmrtí z důvodu nežádoucích příhod během studie byly v obou skupinách srovnatelné. V rameni Kd se více vyskytovaly hypertenze, dušnost a srdeční selhání, ale výrazně méně periferní neuropatie. „Studie potvrdila významnou redukci rizika úmrtí ve prospěch Kd. Celkové přežití bylo v rameni s Kd o devět měsíců delší,“ připomíná J. Radocha.

A jaká je pozice Kd v léčbě relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu? „Dostáváme se tu ke dvěma scénářům. Pokud jde o pacienta v prvním relapsu, který neměl v předchozí terapii LEN, podáme mu kombinaci právě s LEN – typicky DRd, popřípadě KRd nebo IRd. Druhou možností je nemocný, který měl v primoléčbě LEN a je na něj refrakterní. Tady je to na zvážení, co vlastně dělat. Pokud pacient už v první linii selže při LEN, není situace moc dobrá. Zde se nabízí Kd v tuto chvíli jako nejlepší řešení – alespoň do doby, než budeme mít silnější kombinace,“ říká J. Radocha.

V současné době jsou výrazně častější situace, kdy pacient přichází po druhém nebo třetím relapsu. „V tuto chvíli byl už určitě někdy léčen LEN, a proto je opět vhodné sáhnout spíše po režimu Kd, který LEN neobsahuje – samozřejmě by bylo krásné mít k dispozici například i některé kombinace s pomalidomidem, ale ty bohužel zatím nejsou registrovány,“ uvažuje J. Radocha na závěr.

(red)