Antikoagulace onkologicky nemocných

„U onkologických pacientů hrozí vyšší riziko tromboembolie i její recidivy a také vyšší riziko krvácení při antikoagulační léčbě,“ konstatovala v Brně na již opět prezenčně konaném XXX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK, v této oblasti medicíny odbornice na slovo vzatá – hlavní autorka nedávno vydané knihy Trombóza a malignita (Grada 2021). A dále se tomuto tématu podrobněji věnovala ve své přednášce.

„Léčba onkologického onemocnění ovlivní poměrně složitými a mnohočetnými mechanismy všechny tři složky Virchowovy triády,“ říká ve svém kongresovém sdělení J. Hirmerová s odkazem na zdroj Dhami SPS et al. (Semin Thromb Hemost 2021) a má na mysli poškození cévního endotelu, krevní hyperkoagulabilitu i žilní stázu. A při promítání přehledového obrázku s historickým shrnutím vývoje antikoagulační léčby při tromboembolické nemoci (TEN) s povděkem kvituje, že i onkologickým pacientům jsou již nějakou dobu k dispozici vysoce účinné i poměrně bezpečné prostředky – přímá perorální antikoagulancia (DOACs).

Data, interakce, doporučení

Využití antikoagulancií u trombózy související s malignitou (CAT) ve svém sdělení sleduje J. Hirmerová zpět k přelomu tisíciletí, kdy byly publikovány výsledky dle jejích slov přelomové studie CLOT (Lee AYY et al., N Engl J Med 2003), která dokumentovala výhody preference nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nad léčbou antagonistou vitaminu K (po léčbě dalteparinem měly osoby s malignitou méně recidiv trombózy než po warfarinu, aniž by u nich byl zaznamenán vyšší výskyt závažného krvácení). „S nástupem přímých perorálních antikoagulancií byly postupně provedeny studie i s těmito antagonisty aktivovaného koagulačního faktoru X, přičemž všechny – Hokusai VTE-Cancer s edoxabanem, SELECT-D s rivaroxabanem i CARAVAGGIO s apixabanem – prokázaly vůči nízkomolekulárnímu heparinu non-inferioritu. Podávat je tedy osobám s malignitou můžeme, je však třeba myslet na specifika tohoto použití,“ uvádí přednášející. Jde především o stále existující riziko krvácení u těchto nemocných, možné omezení perorálního příjmu (a ztrátu chuti k jídlu, nevolnost či častější zvracení), následky případné resekce částí trávicí trubice, hrozící trombocytopenii a renální insuficienci. „A musíme myslet i na možné interakce těchto antikoagulancií s protinádorovou léčbou,“ pomyslně zdvihá prst J. Hirmerová a cituje z účinnostních výsledků zmiňovaných studií: „U subjektů s maligním onemocněním v nich byl oproti kontrolám zaznamenán nižší výskyt recidiv tromboembolie nebo alespoň tento trend. V závažných krváceních signifikantní rozdíl u rivaroxabanu ani apixabanu zaznamenán nebyl, u edoxabanu jich bylo zjištěno o něco více.“ Ve studii Hokusai VTE-Cancer se navíc zjistilo, že krvácení nastávala většinou v horní části gastrointestinálního traktu (GIT) u osob s nádory v této části zažívacího ústrojí (Raskob GE et al., N Engl J Med 2018). A v interim analýze studie SELECT-D s rivaroxabanem (Young AM et al., J Clin Oncol 2018) bylo jako nejvyšší stanoveno riziko závažného krvácení u nemocných s karcinomem žaludku či jícnu (a v průběhu studie byla tato diagnóza určena jako vylučovací kritérium). Klinicky relevantní nezávažné krvácení (CRNM) bylo i u rivaroxabanu zaznamenáváno nejčastěji v GIT (či urotraktu).

Ve studii CARAVAGGIO (Agnelli G et al., N Engl J Med 2020) s třetinovým podílem nemocných trpících právě nádory v GIT se při léčbě apixabanem statistická významnost oproti kontrolní skupině nepotvrdila u krvácení CRNM (9 %) ani u závažných gastrointestinálních krvácení (1,9 %). „Co se fenoménu vyššího rizika gastrointestinálního krvácení při léčbě přímými perorálními antikoagulancii týká, existuje několik možných hypotéz – mohlo by jít o komplikace vyvolané nekompletní absorpcí a topickým antikoagulačním účinkem či přímým kaustickým vlivem složek těchto léků na sliznici, nebo mohou inhibovat slizniční hojení.“ K dispozici doposud nejsou přímá srovnání jednotlivých DOACs a právě dostatek dat zatím není ani o bezpečnosti jejich použití u pacientů s malignitou v horní části GIT (i ve studii CARAVAGGIO tvořili tito nemocní jen 4 % zařazených subjektů).

Doporučení odborných společností (ASCO, ASH, ACCP) upřednostňují LMWH a DOACs před VKA, a to především v „krátkodobé“ (3–6měsíční) léčbě (Key NS et al., J Clin Oncol 2019; Lyman GH et al., Blood Adv 2021; Stevens SM et al., Chest 2021).

Trombocytopenie, renální insuficience a extrémní hmotnost

„Přítomnost trombocytopenie u onkologického pacienta neznamená, že u něj existuje nižší riziko recidivy tromboembolie,“ upozornuje v další části svého sdělení J. Hirmerová a v této souvislosti uvádí postupy pro antikoagulaci takových pacientů – při trombocytopenii ≥ 50 × 10⁹/l bez známek krvácení je možné ponechat plnou antikoagulaci, při hodnotách < 50 × 10⁹/l a akutní TEN (< 30 dní) se podává koncentrát trombocytů za plné antikoagulační léčby a při trombocytopenii < 50 × 10⁹/l a subakutní (či méně rozsáhlé) TEN je dle řečnice možné použít LMWH v redukované dávce. „Při hodnotách pod 25 × 10⁹/l by se antikoagulační léčba měla raději přerušit,“ říká J. Hirmerová a sdílí souhrnný odkaz na literaturu (Falanga A et al., TH Open 2021). Nicméně uvádí též důrazně, že data o použití DOACs u pacientů s trombocytopenií < 50 × 10⁹/l k dispozici stále ještě nejsou (nebyli do klinických studií zařazeni). A ve studiích s DOACs (se subjekty s CAT) nebyli příliš zastoupeni ani pacienti s hematologickými malignitami (které se často pojí se závažnou trobmocytopenií), zhoubnými nádory centrálního nervového systému ani těžkou renální insuficiencí. „U osob s těžším postižením ledvin se doporučuje podávání klasického heparinu s přechodem na warfarin či nízkomolekulární heparin s adjustací dávky dle anti-Xa kalibrovaného testu,“ uvádí dále autorka k tomuto tématu.

„I u onkologických pacientů se můžeme setkat s extrémními odchylkami tělesné hmotnosti, a ne vždy právě ve smyslu kachexie,“ přednáší v Brně i ze své zkušenosti J. Hirmerová a pokračuje: „Nicméně ani pro léčbu morbidně obézních nemocných nemáme právě mnohou tvrdých dat. V poslední době se však přeci jen změnila doporučení pro jejich terapii pomocí přímých perorálních antikoagulancií – organizace ISTH a SSC pro osoby s body mass indexem nad 40 kg/m² nebo hmotností nad 120 kg navrhují léčbu rivaroxabanem či apixabanem ve standardních dávkách, popřípadě podávání warfarinu dle hodnoty mezinárodního standardizovaného poměru, nebo i fondaparinux či nízkomolekulární heparin dle hmotnosti. Dávka přímých perorálních antikoagulancií se však dle tělesné hmotnosti neupravuje.“

Interakce, extenze a recidiva

„Samostatnou kapitolou jsou při antikoagulační léčbě onkologických pacientů možné interakce používaných léků s protinádorovou léčbou,“ připomíná J. Hirmerová. Může docházet k ovlivnění bezpečnosti i účinnosti warfarinu i DOACs – přednášející od mikrofonu zmiňuje paklitaxel, bikalutamid, enzalutamid, abirateron, prednizon, dexametazon, azolová antimykotika či antagonisty receptoru pro neurokinin 1. „A obezřetně je třeba postupovat i při antikoagulaci pacientů s hematologickými malignitami a zhoubnými nádory či metastázami v centrálním nervovém systému,“ Incidence CAT u osob s nádory CNS je vysoká (20–30 %) a při jejich antikoagulační léčbě hrozí nemalé riziko intrakraniálního krvácení. Jelikož dat ani o této skupině pacientů není příliš mnoho, J. Hirmerová v této souvislosti zmiňuje alespoň jednu menší retrospektivní kohortovou studii se 41 pacienty s mozkovými metastázami, léčenými pomocí DOACs (Leader A et al., Blood Adv 2020) – v ní bylo zaznamenáno 5,1 % závažných intrakraniálních krvácení a 10,1 % jakýchkoliv nitrolebních hemoragií (oproti LMWH numericky nižší výskyt a statisticky nikoliv významný rozdíl).

„Co se extenze antikoagulační léčby u maligně nemocných týká, pro její pokračování po 6 měsících bychom měli rozhodnout především u těch nemocných, u nichž je přítomné metastatické onemocnění či u nichž pokračuje chemoterapie a měli bychom individuálně zvažovat poměr riziko–prospěch. A také aktivitu zhoubného onemocnění, snášení léčby pacientem a také jeho preference,“ sděluje kolegům J. Hirmerová a uvádí zdroje (Farge D et al., Lancet Oncol 2019; Key NS et al., J Clin Oncol 2019).

Recidiva CAT i při antikoagulační léčbě hrozí z několika důvodů – J. Hirmerová zmiňuje některé potenciální faktory: nádory v určitých lokalizacích (mozek, plíce, ovaria, pankreas), pokročilejší tumory (progredující, proliferativní a metastazující), určité histologické typy nádorů (například adenokarcinom), non-compliance pacienta, nesprávné dávkování, přechodné přerušení antikoagulace z důvodu invazivního výkonu či pro krvácení. „Vzácnějším případem je trombocytopenie indukovaná heparinem nebo trombóza z důvodu zavedeného centrálního katetru,“ přidává své postřehy autorka sdělení. A při recidivě CAT při DOACs nebo warfarinu prezentuje následující opatření – přechod na LMWH, při léčbě nižší (75%) dávkou LMWH zvýšení na plnou dávku (popřípadě i na 120–130 %) či aplikaci LMWH 2× denně, eventuálně adjustaci dávky na vyšší cílovou hodnotu dle testu anti-Xa (Piran S, Schulman S, Thromb Res 2018).

Své sdělení uzavírá J. Hirmerová apelem: „Antikoagulační léčba onkologických pacientů s tromboembolií musí probíhat ještě individuálněji, než jsme zvyklí u pacientů bez malignity. Je třeba vzít do úvahy informace o typu a lokalizaci daného zhoubného onemocnění, popřípadě o přítomnosti metastáz v mozku, o komorbiditách a preferencích nemocného. Dále zvažovat účinnost a bezpečnost zamýšlené terapie. A také znát potenciální vzájemné interakce podávaných léčiv.“

(red)