Benefity inhibitorů CDK4/6 u pacientek s HR+/HER2– mBC s kostním postižením

Léčiva na bázi inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) lze s výhodou indikovat u pacientek s viscerálními metastázami při HR+/HER2– metastatickém karcinomu prsu (mBC). Jaké výhody však tyto léky přinášejí pro nemocné s čistě kostním postižením? Je vhodné je v této situaci použít? O tom na 45. brněnských onkologických dnech v říjnu 2021 hovořila s využitím kazuistiky MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně.

Jednou z žen, které jsou v současné době léčeny pomocí CDK4/6i, je i pacientka z následující kazuistiky. Jde o zdravotní sestru ve věku 53 let, která stále pracuje na plný úvazek. Počáteční diagnózu karcinomu prsu si vyslechla před devíti lety, tedy ve věku 44 let – šlo o synchronně duplicitní karcinom v oblasti levého prsu, dle histologie invazivní duktální typ. Pozitivita ER 100 %, HER2–, T2 (22 mm) N1a (1/3) M0. „Po disekci axily jsme ve dvou uzlinách našli i známky lobulárního karcinomu, primární lobulární tumor v prsu však zachycen nebyl. Oba nádory byly luminálního typu B. Definitivně jsme u pacientky určili pT2 N1a (3/12) M0. Je třeba myslet na to, že se celá situace odehrála před devíti lety, kdy se při pozitivitě uzlin doplňovala vždy již zmíněná disekce axily,“ uvádí M. Palácová.

Po úvodní operaci následovala standardní léčba. Jelikož šlo o premenopauzální pacientku středního rizika s axilárním postižením, byla indikována adjuvantní chemoterapie založená na antracyklinech a taxanech a následně i hormonální léčba (ET – endocrine therapy) tamoxifenem (TAM). „Hormonální léčba pouze tamoxifenem by byla u premenopauzální pacientky běžně vyloučena, ale v tomto případě bylo vlivem předchozí chemoterapie dosaženo arteficiální menopauzy a tak nebylo třeba do terapie přidávat ovariální ablaci,“ objasňuje M. Palácová.

Léčbu je třeba indikovat i s ohledem na životní styl nemocných

Následně byl v plánu switch na inhibitory aromatázy, ale vzhledem k nežádoucím účinkům, které byly v kombinaci s velmi aktivním životním stylem pacientky nepřijatelné, se opět pokračovalo v léčbě TAM. Je vhodné dodat, že v rodinné anamnéze nemocné se nevyskytovala onkologická onemocnění, doplněný genetický screening byl negativní.

„Následoval sedmiletý interval bez známek nemoci. Náš původní plán byl podávat hormonální léčbu deset let, ale bohužel po těch sedmi letech si pacientka začala stěžovat na mírnou bolest bederní páteře, což byl projev kostní metastázy,“ říká M. Palácová. I nadále však byla nemocná ve velmi dobrém klinickém stavu.

Zobrazovací metody prokázaly tři kostní léze – jednu v oblasti sterna, druhou v obratli L3 a třetí v pravé kyčelní kosti. V říjnu 2019 tak byla jednoznačně potvrzena progrese onemocnění do mBC. Co s takovou pacientkou dál? „Naše možnosti vzhledem k tomu, že onemocnění pacientky progredovalo při podávání tamoxifenu, zahrnovaly hormonální léčbu v monoterapii pomocí inhibitorů aromatázy, kombinaci hormonální léčby a CDK4/6i nebo chemoterapii – například kapecitabin – v monoterapii,“ vypočítává M. Palácová.

Při rozhodování, která možnost bude pro danou nemocnou ta nejvhodnější, je třeba myslet na klinický stav. „V tomto případě jsme zcela vyloučili chemoterapii, která by pro tuto pacientku byla příliš drastickou metodou – navíc podle českých i mezinárodních doporučení bychom k chemoterapii měli přistupovat až po vyčerpání předchozích možností, tedy hormonální léčby nebo hormonální léčby + inhibitorů CDK4/6. Jedinou výjimkou je viscerální krize,“ upozorňuje M. Palácová.

Rezistence na hormonální terapii je nevyhnutelná

ET je léčebnou metodou velmi efektivní, ale bohužel s omezenou dobou účinnosti – existuje jak primární, tak sekundární rezistence. Ta primární se vyskytuje u téměř 50 % SR+ karcinomů prsu, sekundární se vyvíjí zejména u mBC prakticky ve všech případech. Mechanismy těchto fenoménů jsou podobné, ale doposud nejsou zcela kompletně prostudovány – může jít o ztrátu genu pro estrogenový receptor či jeho mutaci, popřípadě o problém v metabolizaci TAM. „Okamžik, kdy se choroba stane rezistentní k hormonální léčbě, je nevyhnutelný,“ konstatuje M. Palácová.

Jak tedy dál pokračovala léčba pacientky z úvodní kazuistiky? „Rozhodli jsme se pro kombinaci palbociklibu (PAL) a letrozolu (LET). Nemocnou jsme pravidelně přešetřovali po třech měsících – dynamika onemocnění byla sledována na základě scintigrafie,“ říká M. Palácová. Jen pro srovnání, jak je na tom tato nemocná v porovnání se studijní populací práce PALOMA-2, v níž byla použita právě tato kombinace – do stejné věkové kategorie (pod 65 let) spadalo 59,2 % zařazených nemocných, metastázy pouze v kostech mělo 23,2 % pacientek a čas do recidivy nad 12 měsíců byl u 40,1 % z nich.

Dle studie PALOMA-2 je benefit kombinační terapie PAL + LET naprosto jednoznačný – díky této dvojici léčiv je dosahováno více než dvouletého mediánu doby do progrese (mPFS). Efekt je téměř dvojnásobný oproti samostatné ET. „Pro skupinu pacientek s čistě kostním postižením jsou výsledky ještě lepší – PFS je 36,2 měsíce,“ ukazuje M. Palácová.

„U naší nemocné nevíme, jestli má metastatické postižení lobulární, duktální nebo obojí – víme, že v axile byly oba tyto typy nádoru. Bohužel je všeobecně známo, že léčba lobulárního nádoru bývá složitější, jde o podstatně rezistentnější tumor. Dovolila jsem si udělat společnou analýzu sedmi randomizovaných studií fáze III s inhibitory CDK4/6 v kombinaci s hormonální léčbou – a z těch můžeme vidět, že i u lobulárního karcinomu je možné pozorovat benefit, byť menší než u ostatních histologických typů,“ popisuje M. Palácová.

Neutropenie je u CDK4/6i méně závažná než u chemoterapie

U nemocné z úvodní kazuistiky probíhala léčba PAL + LET v období listopad 2019 až září 2021, absolvovala celkem 21 cyklů. Bylo dosaženo efektu stabilizace onemocnění, v září 2021 byla zaznamenána progrese nemoci. Klinicky však vymizel algický syndrom, nemocná v mezidobí také prodělala COVID-19, i přes svou onkologickou diagnózu s lehkým průběhem. „Právě od dubna 2021 jsme u pacientky zaznamenali postupný nárůst tumorových markerů,“ říká M. Palácová.

Tolerance léčby byla u této nemocné dobrá, hlavním problémem byla dvakrát zaznamenaná neutropenie grade 3, z dalších nežádoucích účinků se vyskytla pouze únava, pacientka nicméně nadále zvládá chodit do práce – stále je zaměstnána jako zdravotní sestra v trojsměnném provozu.

Neutropenie je hlavním nežádoucím účinkem CDK4/6i, její etiologie je však poněkud odlišná od neutropenie vznikající při chemoterapii. Zatímco v případě chemoterapie klesá počet neutrofilů z důvodu poškození DNA a apoptózy proliferujících prekurzorů těchto buněk, u CDK4/6i dochází k zástavě buněčného cyklu, ale ne ke smrti proliferujících prekurzorů neutrofilů. Co to znamená? U CDK4/6i je zotavení z neutropenie podstatně rychlejší a není třeba využívat růstových faktorů.

Jak tento stav řešit? „V případě neutropenie grade 3 musíme o týden odložit zahájení dalšího cyklu terapie a zvážit redukci dávky v případě prolongované úpravy nebo opakování stavu. U naší pacientky jsme dávku nesnižovali, neutropenie sice vznikla dvakrát, ale až s odstupem pěti měsíců a nebyla protrahovaná,“ vysvětluje M. Palácová. Dle studie PALOMA-3 není třeba se v případě redukce dávky či přerušení léčby z důvodu neutropenie obávat žádného zásadního snížení efektu terapie (Verma S et al., Oncologist 2016;21:1165–1175).

Jak pokračovat v 2. linii léčby pacientek s mBC ER+/HER2–?

Bylo už zmíněno, že v případě nemocné z úvodní kazuistiky došlo k progresi. Podle PET/CT nedošlo ke vzniku jiných než kostních ložisek, byla ale zaznamenána i měkkotkáňová složka metastáz. „Pacientka začala udávat bolesti třísla, ty jsou však dosud nepravidelné a zvladatelné nesteroidními antiflogistiky. I nadále pracuje a zůstává aktivní. My jsme doplnili další genetické testování, zejména nás zajímal status PIK3CA z primárního tumoru – ten byl negativní. Teď stojíme před další volbou léčby. Mohli bychom podávat čistě hormonální léčbu, konkrétně fulvestrant (FUL), popřípadě přejít na kombinaci hormonální léčby a jiné cílené terapie, v tomto případě exemestan + everolimus (EVE). V případě mutace PIK3CA by bylo možné použít alpelisib + FUL. Variantou je studiová terapie nebo chemoterapie. V našem případě jsme pacientku zařadili do studie, v níž je využíváno léčivo SERD v perorální formě,“ popisuje M. Palácová.

Při volbě vhodné léčby je třeba nejprve rozhodnout, zda je nemocná senzitivní na inhibitory aromatázy. Pokud ano, nabízí se kombinace inhibitor aromatázy + CDK4/6i a v případě selhání léčby monoterapie FUL nebo nsAI a EVE. V případě, že je tato terapie bez efektu, je vhodné zvážit chemoterapii či při pozitivitě mutace BRCA inhibitor PARP. Pokud je pacientka na inhibitory aromatázy rezistentní, lze do kombinace s CDK4/6i zařadit FUL a v případě nedostatečného efektu přejít na nsAI a EVE. Pokud dojde k úplné rezistenci na hormonální léčbu, stále je možné využít chemoterapii (Cardoso F et al., Ann Oncol 2017;28:3111).

Kombinace ET s CDK4/6i se v současné době jeví jako nejefektivnější volba u hormonálně senzitivního onemocnění. U pacientek s pouze kostními metastázami je benefit PFS ještě výraznější než u nemocných s viscerálním postižením. Nejčastějším nežádoucím účinkem je neutropenie, která je téměř vždy klinicky asymptomatická a dobře řešitelná prostým odložením nového léčebného cyklu, popřípadě redukcí dávky, bez nutnosti použití G-CSF. Kombinaci ET a CDK4/6i lze doporučit i v dnešní době trvající pandemie COVID-19. „Při progresi u inhibitorů CDK4/6 + hormonální léčby lze i nadále zůstat u hormonální léčby či kombinace hormonální léčby s cílenou terapií,“ říká M. Palácová závěrem.

(red)