CDK4/6i v léčbě pacientek s HR+/HER2– tumory prsu: zaostřeno na tolerabilitu a celkové přežití

Inhibitory cyklin dependentních kináz 4/6 (CDK4/6i) v kombinaci s hormonální terapií jsou mezinárodně uznávané jako standardní léčba pokročilých HR+/HER2– tumorů prsu (mBC). Studie ukazují, že všechny tři dostupné inhibitory CDK4/6 – palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) a ribociklib (RIB) – zajišťují významné prodloužení doby do progrese (PFS), liší se však spektrem nežádoucích účinků a rozdílnou tolerabilitou. Jak si vedou jednotlivá léčiva při srovnání mezi sebou? Je některé z nich „lepší“ než zbylé dvě?

CDK4/6i prokázaly v mnoha studiích svou superioritu oproti samostatné hormonální terapii v léčbě HR+/HER2– metastatických karcinomů prsu (mBC). Existují mezi PAL, RIB a ABE zásadní rozdíly, které by ovlivnily konečný výběr léčivého přípravku? Všechny tři CDK4/6i byly zkoumány pouze v individuálních studiích, přímé srovnání dosud chybí. V poslední době se navíc objevila data, která naznačovala odlišný vliv jednotlivých CDK4/6i na délku celkového přežití (OS). Tento fenomén je v přímém kontrastu s předchozími výsledky PFS, které u PAL, RIB i ABE vycházely ve všech studiích velmi podobně. Právě s ohledem na tato neočekávaná zjištění vznikla potřeba provést další výzkum a nesoulad mezi výsledky OS objasnit.

CKD4/6i jsou efektivní volbou pro léčbu HR+/HER2– mBC

CDK4/6i jsou obecně považovány za poměrně dobře tolerované léky, které nesnižují kvalitu života, ale dle analýz studií je zřejmé, že u mnoha pacientek vyššího věku (až 70 %) musí být při léčbě podaná dávka CDK4/6i snižována. Zhruba 15 % nemocných léčbu CDK4/6i kvůli nežádoucím účinkům předčasně ukončí. Tolerabilita je u CDK4/6i naprosto zásadním parametrem, protože terapie tímto druhem léčiva může přesáhnout i délku dvou let. Protože se nežádoucí účinky u PAL, RIB a ABE svým spektrem odlišují, je jejich znalost nezbytná pro to, aby se klinik mohl informovaně rozhodnout o tom, který z léků konkrétní pacientce doporučí.

Práce, jíž se zabývá následující sdělení, zahrnovala prohledání archivu databáze PubMed ve snaze získat údaje o OS z randomizovaných klinických studií fáze 3 prezentovaných na ASCO, ESMO i SABCS, v nichž byly CDK4/6i použity v kombinaci s hormonální terapií v léčbě pokročilých karcinomů prsu (ABC) v rámci první nebo druhé linie léčby. Následně byla pro evaluaci efektivity a toxicity všech tří léčiv provedena metaanalýza typu network s využitím statistického softwaru WinBUGS. Efektivita byla posuzována dle délky OS, zatímco pro bezpečnost a tolerabilitu byla zásadní data o přerušení léčby bez progrese, úmrtí spojené s užíváním terapie a často hlášené nežádoucí účinky. Jednotlivé nežádoucí účinky byly posuzovány individuálně dle škály CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

V délce OS nebyl pozorován signifikantní rozdíl

Do analýzy byla zahrnuta data z celkem sedmi randomizovaných klinických studií fáze 3 – šlo o studie PALOMA-2, PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7, MONARCH-2 a MONARCH-III. Celkově byly v této práci posuzovány údaje od 4 415 pacientek, z nichž 2 718 obdrželo CDK4/6i (1 153 RIB, 791 PAL, 774 ABE). Ve čtyřech studiích byl v rámci hormonální terapie použit aromatázový inhibitor nebo tamoxifen (TAM), ve třech to byl fulvestrant (FUL).

Metaanalýza studií ukázala, že v délce OS dosažené s využitím PAL, ABE a RIB neexistuje navzdory prvotním obavám signifikantní statistický rozdíl. Z hlediska OS tedy není třeba v klinické praxi některý z léků preferovat oproti ostatním. Jak je to ale s nežádoucími účinky? Jak již bylo zmíněno, vzhledem k odlišné molekulární struktuře léčiv a různé síle vazby k jednotlivým cyklin dependentním kinázám se spektrum nežádoucích účinků mezi trojicí CDK4/6i liší.

Zatímco u PAL se nejčastěji vyskytují hematologické nežádoucí účinky zejména ve smyslu neutropenie, ABE a RIB vyvolávají zejména gastrointestinální potíže. Ty sice nemusejí být na první pohled považovány za závažné, ale bylo by chybou je opomíjet. Dle výzkumů je zřejmé, že pacientky s HR+/HER2– mBC považují za nejzásadnější nežádoucí účinky, ovlivňující kvalitu života, kromě dušnosti, únavy a bolesti právě zvracení a průjem. Dle analýzy vedl ABE k častějším případům zvracení a průjmu grade 1–2 oproti PAL, který tyto potíže prakticky nevyvolává. O něco hůře stran gastrointestinálních symptomů vychází oproti PAL i RIB, který navíc oproti PAL častěji vede k prodloužení intervalu QT a nelze ho tak rozhodně preferovat u pacientů s kardiologickými komorbiditami. PAL sice způsoboval častější neutropenie grade 3–4, s vyšším rizikem infekcí grade 3 a 4 byl však spojen ABE. Častější infekce grade 3–4 oproti PAL vykazuje i RIB, je tedy zřejmé, že neutropenie vyvolaná PAL nepředstavuje klinicky tak zásadní problém, jak by se mohlo zdát na první pohled. Dle výsledků studií není spojena s vyšším rizikem rozvoje febrilní neutropenie a také obvykle velmi dobře reaguje na snížení dávky PAL.

Pacientky na PAL vykazují nejméně závažných infekcí a gastrointestinálních symptomů

Při srovnání s PAL a RIB bylo zjištěno, že pacientky s ABE častěji přerušují léčbu z důvodu závažných nežádoucích účinků. Počty úmrtí spojených s léčbou byly u ABE ze všech CDK4/6i nejvyšší.

Přestože tedy všechny tři CDK4/6i představují efektivní léčbu, rozdíly mezi nimi jsou poměrně očividné. Zvolit ten „správný“ je třeba nejen s ohledem na komorbidity, ale také s ohledem na preferenci nemocných. Informovaná pacientka, která ví, jaké nežádoucí účinky může očekávat a jak se jim může vyhnout, bude pravděpodobně vykazovat výrazně vyšší adherenci k léčbě.

Navzdory rozdílům v rozsahu studií zahrnutých v metaanalýze nebyl pozorován signifikantní rozdíl v délce OS mezi PAL, RIB a ABE. Efektivita všech tří léčiv je srovnatelná a žádné z nich nelze považovat za superiorní oproti zbylým dvěma. Naopak byly zjištěny významné rozdíly ve spektru nežádoucích účinků a celkové bezpečnosti. Pro ověření uvedených zjištění je třeba efektivitu léčiv zhodnotit ve studiích z reálné praxe.

Redakčně zpracováno z posteru „Comparative overall survival of patients in trials of CDK4/6 inhibitors in combination with endocrine therapy in advanced breast cancer“, který na ASCO 2023 Annual Meeting v Chicagu prezentovala:
Coralea Kappel, MD, Medical Oncology Resident Physician, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Kanada