Co vidí onkolog, když se podívá do křišťálové koule?

Management léčby karcinomu prsu se velmi dynamicky rozvíjí. Jsou zkoumány různé cílové molekuly, přípravky a strategie. Základem pro zlepšování výsledků je selektivnější přístup a znalost molekulárních mechanismů rezistence. Markery rezistence budou již v blízké budoucnosti využívány k terapeutickému rozhodování. Technologie, jako je ctDNA nebo sekvenování celého genomu, jsou zdrojem účinných nástrojů k predikci a určení prognózy zhoubného nádoru prsu v reálném čase. Rovněž se zvyšuje účinnost systémové terapie a prodlužuje se celkové přežití u všech tří fenotypů onemocnění, minimálně v druhé linii léčby. Ve svém sdělení, které na kongresu Virtual ESMO 2020 přednesl Antonio Llombart-Cussac, MD, PhD, přednosta Onkologické kliniky fakultní nemocnice Hospital Arnau de Vilanova ve Valencii ve Španělsku, nastínil možnou budoucnost terapie v této oblasti onkologie.

„Během posledních tří let bylo registrováno k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu osm molekul a všechny mají jedno společné – byly schváleny na základě přístupu založeného na vyšetřování konkrétního markeru. Jinými slovy podmínkou indikace daného léku je znalost stavu příslušné mutace, alterace nebo fenotypu nádoru,“ zahájil A. Llombart-Cussac svou prezentaci, věnovanou krátkému vhledu do současného výzkumu v oblasti metastatického karcinomu prsu, a dodal výhled do budoucnosti: „S téměř stoprocentní jistotou již bude nemožné schválit nový lék, který by měl být pro celou populaci nemocných s touto diagnózou, a který by neměl svůj biomarker.“

Kterých osm schválených molekul měl přednášející na mysli? Jde o alpelisib ze skupiny inhibitorů PI3K k terapii luminálního HR+/– HER2– karcinomu prsu, inhibitory PARP olaparib či talazoparib u karcinomu prsu s potvrzenou mutací gBRCA nebo u triple negativního karcinomu prsu (TNBC), u kterého je také možné indikovat PD-L1 blokátor atezolizumab či sacituzumab-govitekan, a nakonec pro léčbu HER2+ karcinomu prsu je k dispozici trastuzumab-deruxtekan, neratinib nebo tukatinib (poslední čtyři jmenované přípravky jsou schválené pouze FDA, ne EMA).

Co můžeme očekávat v oblasti léčby luminálního karcinomu prsu?

„Stále nejsou k dispozici data, která by potvrdila superioritu inhibitorů CDK4/6 v první linii v prodloužení celkového přežití (OS). Nicméně výsledky klinických hodnocení s těmito přípravky ve druhé linii (PALOMA-3, MONALEESA-3, MONARCH-2) a také data z reálné klinické praxe z amerického registru Flatiron naznačují, že tento benefit můžeme očekávat i při iniciální léčbě. Inhibitory CDK4/6 se tak stanou standardní terapií luminálního metastatického karcinomu prsu v první linii,“ předpokládá A. Llombart-Cussac. Jaké jsou ale další strategie pro posun k lepším výsledkům u kombinace inhibitorů CDK4/6 s endokrinní terapií v první linii? Oblastí pro další výzkum a vývoj je několik. V první řadě je možné testovat inhibitory CDK4/6 s jinými přípravky ze skupiny hormonální léčby, další cestou by mohl být posun k trojkombinaci a do třetice je to oblast vývoje nových inhibitorů CDK4/6 do druhé a následných linií. Pojďme se tedy podívat na jednotlivé oblasti podrobněji.

Lepší endokrinní léčba do kombinace s inhibitory CDK4/6

První pokusy o hledání účinnější kombinace do první linie proběhly ve studii fáze II PARSIFAL. Ta porovnávala kombinaci palbociklib a fulvestrant nebo letrozol. Po 32měsíčním sledování však nebyl prokázán statisticky významný benefit fulvestrantu ve smyslu prodloužení přežití bez progrese (PFS), a tento lék tedy pravděpodobně zůstane volbou do druhé linie. Mediány PFS činily 32,8 a 27,9 měsíce ve prospěch kombinace s letrozolem (HR = 1,13) (Llombart-Cussac A et al., J Clin Oncol 2020).

Otevírají se zde ale příležitosti pro nové molekuly ze skupiny SERD, což jsou selektivní degradátory estrogenního receptoru. Antagonizují aktivitu tohoto receptoru tím, že se na něj kompetitivně navážou a způsobí jeho down-regulaci. Prvním zástupcem z této třídy farmak byl právě fulvestrant. Ten je ale schválen v kombinaci s inhibitory CDK4/6 pouze u pacientek, u kterých selhala předchozí antiestrogenní léčba. Jeho použití je zároveň limitováno způsobem podání, aplikuje se totiž pouze intramuskulárně.

V současné době je ve studiích fáze I–III testováno celkem sedm nových molekul z této skupiny, které by se měly perorálně podávat postmenopauzálním ženám s HR+ metastatickým karcinomem prsu, a zároveň je také zkoumán jejich význam u karcinomů s mutací ESR1. „Všechny tyto SERD ukázaly lepší výsledky oproti fulvestrantu v preklinickém testování na animálních modelech, zejména pak ve druhé linii u karcinomů s mutací ESR1. Tři z molekul nyní postoupily do klinického testování fáze II nebo III, které porovnává v první linii kombinaci SERD a palbociklib oproti kombinaci palbociklib a letrozol. Uvidíme, zda se benefit těchto nových molekul prokáže,“ shrnul A. Llombart-Cussac problematiku hledání nového přípravku do kombinace s inhibitory CDK4/6.

Bude právě posun k trojkombinaci tou nejlepší cestou?

Jde o velmi atraktivní oblast, protože je k dispozici stále více a více markerů, které vedou k vývoji nových molekul. A některé z nich jsou již schváleny – například alpelisib nebo inhibitory PARP olaparib či talazoparib. Nejen v kombinaci s těmito přípravky, ale i s dalšími molekulami, by mohla léčba inhibitory CDK4/6 vést k významnému klinickému benefitu. V současnosti probíhá několik randomizovaných klinických studií kombinované terapie obsahující inhibitor CDK4/6, vesměs palbociklib, kdy se jako další komponenty přidaly everolimus a exemestan, inhibitor PI3K/mTOR nebo imunoterapie, zde pak hlavně pembrolizumab.

Re-challenge s inhibitory CDK4/6 a další perspektivy po progresi na první linii léčby

Pro kompletní obraz terapeutického algoritmu je potřeba zodpovědět zásadní otázku, a sice jak bude vypadat nejlepší léčba po selhání první linie obsahující inhibitor CDK4/6.

K tomuto tématu přinesla velmi zajímavá data studie PALOMA-3, která přiblížil A. Llombart-Cussac: „Zjistilo se totiž, že při progresi onemocnění dochází u určité části žen ke změnám v genové expresi. Z 20 procent pacientek, které byly při selhání terapie vyšetřeny na přítomnost mutací, mělo 50 procent z nich přítomnou mutaci související s rezistencí k hormonální léčbě, nikoliv však k inhibitoru CDK4/6.“ Tento fakt je podkladem pro strategii „re-challenge“ s inhibitory CDK4/6 i po progresi v první linii a v této oblasti probíhá několik klinických hodnocení s palbociklibem (například studie PACE, PALMIRA, BioPER) a s ribociklibem (studie MAINTAIN).

Další nadějnou oblastí výzkumu jsou konjugáty protilátek a léků (ADC – antibody drug conjugates) u nízce HER2– a HER3+ pokročilého zhoubného nádoru prsu. Nejdále v klinickém hodnocení je konjugát trastuzumab-deruxtekan se svou studií fáze III DESTINY-Breast 04 (ClinicalTrials.gov NCT03734029), ve které se tento konjugát porovnává s léčbou dle volby lékaře. Ukázaly se velmi slibné výsledky ve druhé fázi klinického hodnocení, a proto jsou s napětím očekávány i analýzy studie DESTINY, které by měly být k dispozici v lednu 2023.

Inhibitory CDK4/6 v léčbě časného karcinomu prsu

„Jednou ze zásadních otázek v oblasti karcinomu prsu, na kterou se snažíme hledat odpovědi, je, jak se změní terapie tohoto onemocnění, jakmile se inhibitory CDK4/6 budou podávat u časných stadií karcinomu,“ uvedl další téma A. Llombart-Cussac a přirovnal tuto situaci k posunu trastuzumabu u HER2+ karcinomu prsu do adjuvantního podání. I zde probíhá extenzivní výzkum fáze III se všemi inhibitory CDK4/6. Již letos by měly být k dispozici výsledky studií PALLAS (stadium II–III) a PENELOPE-B (vysoce rizikový karcinom pru) s palbociklibem. Dalšími studiemi je NATALEE (ribociklib u stadia II–III) a monarchE (abemaciklib u vysoce rizikového karcinomu prsu).

„Myslím, že nejsme daleko od doby, kdy budeme mít inhibitory CDK4/6 k dispozici v časné fázi. A to je velmi důležité, protože ve skutečnosti v oblasti metastatického karcinomu prsu bude v blízké budoucnosti rozhodování o léčbě záležet nejen na klinických charakteristikách pacientů, ale hlavně na molekulárních markerech. Těch je velké množství a přinesou s sebou další příležitosti pro ženy s tímto onemocněním. V podstatě se posouváme od čistě klinické perspektivy k velmi biologické rovině rozhodování o terapii v druhé linii,“ uzavřel svou přednášku A. Llombart-Cussac.

(red)