Hereditární nádory prsu – nové geny, nový pohled na problematiku?

Hereditární nádorové syndromy představují cca 5 % všech tumorů, u všech diagnóz jednoznačně dominují nádory sporadické. Přesto si však výskyt hereditárních nádorových syndromů zasluhuje pozornost. U nádorů prsu lze nalézt souvislost s hereditárními nádorovými syndromy až v 10 % případů. Množství genů, které mohou být s rozvojem hereditárního nádoru prsu spojeny, se stále rozrůstá. Co se o nich v současné době ví, které geny patří mezi ty nejzásadnější, a jak přistupovat k pacientkám s podezřením na jejich výskyt?

Příčinou rozvoje hereditárních nádorových syndromů jsou patogenní mutace buď v tzv. strážných genech (gatekeepers), které inhibují dělení buněk přímou regulací buněčného cyklu – sem patří například TP53 či Rb1 – nebo v genech správcovských (housekeepers), které jsou zodpovědné za udržení integrity a stability genomu. Do této skupiny se řadí známé geny BRCA1 a BRCA2, ale také PALB2 nebo CHEK2.

Historicky byl přechod genetického testování z laboratoří do běžné klinické praxe v době rozvoje těchto metod poměrně složitý. Populace pacientek, které do testování vstupovaly, byly značně limitovány právě z důvodu komplikovaného provádění genetického testování. Zjištění, že některé mutace jsou populačně specifické – například pro jedince slovanského původu, pro obyvatele Islandu – umožnilo testovat větší množství nemocných. Situace však šla naštěstí ještě dál; od roku 2014 je k dispozici velkokapacitní sekvenování (NGS), onkogenetický panel CZECANCA, v jehož rámci je vyhodnocováno 226 genů. Z nich 22 je vyšetřováno u všech pacientů, kteří jsou odesláni k onkogenetické konzultaci. Nemocní tedy získají mnohem širší spektrum informací – i když se nepotvrdí podezření na konkrétní syndrom, s nímž ke konzultaci přišli, je možné potvrdit nebo vyloučit výskyt mnoha jiných.

Rutinní vyšetřování celého exomu? Již příští rok

Možnosti genetického testování se v současné době rozšiřují natolik, že je možné očekávat vyšetřování celého exomu u všech pacientů již od roku 2023. I v současné době existují pracoviště, která jsou tohoto způsobu genetického testování schopná a provádějí ho – například ve FN Motol v Praze. Důležité je samozřejmě umět správně získaná data vyhodnotit. Celoexomové testování nemusí pacientům přinést výhody jen z hlediska onkologie – je možné odhalit nositele genů pro různá autosomálně recesivní onemocnění, zjistit vyšší riziko srdečního selhání a podobně.

Ale nyní již konkrétně k hereditárním nádorům prsu. Pomocí dat z velkých populačních studií z Evropy i zpoza oceánu je možné rozhodnout, které geny představují nejvýznamnější predispozici pro rozvoj karcinomu prsu (BC). Významných predispozičních genů je dvanáct, z toho zcela zásadní je pětice ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 a PALB2.

Je nutné si uvědomit, že není mutace jako mutace. Některé změny, tzv. nonsense mutace, vedou k předčasnému vzniku stop kodonu, a tudíž buď k úplnému chybění dané bílkoviny, nebo k její značné strukturální a funkční změně, což vede k vysokému riziku kancerogeneze. Naproti tomu tzv. missense varianty vedou ke vzniku proteinu, který má poruchu jen v jisté doméně – ostatní části bílkoviny tedy fungují tak, jak mají, a rizikovost mutace je podstatně nižší.

Podle rizikovosti se mutace třídí do skupin – classes. Mutace class 4 a 5 jsou patogenní, naproti tomu 1 a 2 se řadí mezi benigní. Mutace class 3 jsou tzv. varianty neznámého významu. Toto označení znamená, že zatím není jasné, zda tyto genetické alterace vedou ke zvýšení rizika vzniku nádoru.

Není mutace jako mutace aneb vývoj rizika v čase

Relativní riziko rozvoje BC je rozdílné u různých mutací a u mnoha z nich se vyvíjí v čase. Například geny BRCA1 a BRCA2 vedou k rozvoji BC v nižším věku – u pacientek nad 65 let s touto mutací, které dosud BC neprodělaly, je relativní riziko jeho vzniku podstatně nižší. Naproti tomu mutace PALB2 zvedá oproti kontrolní skupině riziko rozvoje BC nezávisle na kalendářním věku pacientky.

Je třeba myslet také na fakt, že mutace v genech BRCA1 a BRCA2 nezvyšují pouze riziko rozvoje BC, ale také riziko dalších nádorových onemocnění – například rozvoje karcinomu ovarií (40–60 % v případě BRCA1) či pankreatu (5–10 % u BRCA2). Vzhledem k vývoji relativního rizika BC u těchto mutací v průběhu času je vhodné zvážit u pacientek ve věku 30–40 let bilaterální mastektomii a mezi 40 a 45 lety také adnexektomii. Screening by měl u těchto pacientek probíhat ve věku 25–75 let formou mamografického (MMG), ultrazvukového (USG) nebo MRI vyšetření prsou. Rutinní odebírání nádorových biomarkerů není doporučováno.

Dalším genem zajímavým z hlediska rozvoje BC je CHEK2. Data ohledně něj nejsou zcela jednoznačná, protože z 54 studií, které ho zkoumaly, pouze 12 z nich používá v metodice sekvenování celého genu. Vliv na kancerogenezi navíc může být do značné míry ovlivněn populačními faktory. Důležité je, že u této mutace není popisováno zvýšené riziko vzniku karcinomu vaječníků – pro tyto pacientky tedy není vhodná profylaktická adnexektomie, byť je stále mnoha nemocným se změnami v oblasti tohoto genu doporučována.

U genu PALB2 je velmi důležité hodnotit rodinnou anamnézu, protože ta do značné míry ovlivňuje genovou penetraci. Riziko rozvoje BC se podle toho, zda se v rodině pacientky již tento nádor vyskytl, pohybuje mezi 2–71 %.

Jak pracovat se „středně rizikovými“ mutacemi?

V roce 2019 vyšel článek „Doporučení pro sledování žen se vzácnějšími genetickými příčinami nádorů prsu a ovarií“, který označil několik genů za tzv. geny středního rizika pro BC. Jde o takové mutace, které s sebou nesou celoživotní riziko vzniku BC pod 20 %. Řadí se mezi ně BARD1, BLM, BRIP1, FANCA, FANCC, FANCM, dále geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a EPCAM; do stejné skupiny spadají MUTYH, NBN, RAD51C, RAD51D a WRN (Foretová L et al., Klin Onkol 2019; 32/Suppl 2/:6–13). Všechny tyto geny jsou spojeny s rizikem rozvoje BC 10–20 %. U pacientek s těmito mutacemi je doporučováno provádění USG či MMG vyšetření prsu od 40–45 let jednou ročně, popřípadě začít s USG o 10 let dříve, než je věk nejmladšího nemocného v rodině. V rámci rodin je vhodné také prediktivní vyšetřování.

Některé ze zmíněných genů mají úzký vztah k již známým mutacím. Například gen BARD1 tvoří pomocí svých N-terminálních RING domén heterodimer s BRCA1. Tento produkt má E3 ubikvitin ligázovou aktivitu a vede ke 2–3násobnému zvýšení rizika BC. Pro pacientky s touto mutací je doporučeno od 40 let provádět jednou ročně MMG nebo USG. BARD1 je spojen zejména s výskytem triple negativních BC (Alenezi WM et al., Genes (Basel) 2020;11:856; Hart SN et al., Hum Mutat 2020;92:220–225).

I gen BRIP1 tvoří heterodimer s BRCA1. Vzniklý produkt má DNA-dependentní ATPázovou a 5‘–3‘ helikázovou aktivitu. BRIP1 vede k 1,6krát vyššímu riziku BC. Riziko nádorů ovaria je zvýšeno až pětinásobně. U těchto pacientek by též mělo být od věku 40 let jednou ročně prováděno USG či MMG vyšetření prsou; ještě důležitější je však pravidelné gynekologické vyšetření včetně expertního TVUZ a měření CA-125 jednou za šest měsíců, které by mělo probíhat od 30 let. Ve věku 40–45 let je doporučena preventivní salpingo-ooforektomie (Alter BP et al., Breast Cancer Res Treat 2020;182:465–476; Suszynska M et al., J Ovarian Res 2020;13:50).

Produkty genů FANCA, FANCC a FANCM jsou proteiny, které vytvářejí komplex vážící se na DNA v průběhu oprav dvouřetězcových zlomů. Asi dvojnásobně zvyšují riziko BC a FANCC je pravděpodobně spojen také se vznikem nádorů pankreatu. Pacientkám je doporučováno MMG nebo USG vyšetření jednou ročně od 40 let; vhodné je také testování partnerů před případným početím, protože jde o poměrně častou mutaci, která v případě homozygotů vede k Fanconiho anémii (Solyom S et al., Cancer Lett 2011;302:113–118; Dörk T et al., Sci Rep 2019;9:12524).

Málokterá mutace je spojena jen s jedním typem nádoru

„Mismatch repair“ geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a EPCAM jsou nejčastěji spojovány s rizikem karcinomu tlustého střeva a endometria, vedou však i k vyšší pravděpodobnosti rozvoje nádorů pankreatu, ovaria a také BC. Zatímco běžné populační riziko BC je 7–8 %, u pacientek s MLH1 jde až o 11–19 %. Kromě klasického střídání MMG/USG jednou ročně je nositelkám těchto mutací doporučováno i gynekologické vyšetření jednou za šest měsíců od 30 let výše. Jednou za dva roky by měla proběhnout biopsie z děložní sliznice a od věku 40 let je doporučována hysterektomie. U pacientů s MLH1 a MSH2 je od 20–25 let vhodná i preventivní kolonoskopie. Systém mnoha dalších preventivních vyšetření se do značné míry odvíjí od rodinné anamnézy.

Produkt genu MUTYH je MYH glykosyláza provádějící excizi chybné báze. U tohoto genu nebylo potvrzeno zvýšení rizika BC, z jiných rizik lze zmínit asi dvojnásobné zvýšení pravděpodobnosti rozvoje nádorů tlustého střeva. Pozor ale na MUTYH asociovanou polypózu, která je typická pro homozygoty a vede k celoživotnímu kumulativnímu riziku rozvoje BC (25 %) a karcinomu vaječníků (14 %). Z důvodu polypózy se u těchto nemocných provádí od 25–30 let kolonoskopie, u vážného postižení lze zvážit kolektomii s ileorektální anastomózou.

NBN je genem pro nibrin, což je součást MRN komplexu, jež má jednu z klíčových úloh při rozpoznání a opravě dvouřetězcových zlomů DNA. Riziko BC je zvýšeno cca 2–3krát. Je zajímavé, že v americké či západoevropské populaci se tato mutace vyskytuje velmi vzácně; v ČR je výrazně častější. I zde je doporučováno střídání MMG/USG jednou ročně od 40 let, vhodné je provést i USG břicha a testovat partnery před případným početím – u homozygotů totiž dochází k rozvoji Nijmegen breakage syndromu (Hauke J et al., Cancer Med 2018;7:1349–1358; Mateju M et al., Breast Cancer Res Treat 2012;133:809–811; Lhotová K et al., Cancers (Basel) 2020;12:956; Borecká M et al., Gene 2016;587:169–172).

Označení BLM nese helikáza z rodiny RecQ, která slouží k rozvolňování vlákna DNA. Zvýšené riziko BC nebylo u této mutace jednoznačně potvrzeno. Stále je však doporučeno testování partnerů před případným početím, protože v případě homozygotních embryí dochází k rozvoji Bloomova syndromu s mikrocefalií, teleangiektáziemi a imunodeficitem. U takto postižených dětí hrozí hematologické malignity a Wilmsův tumor; v dospělosti jsou častější malignity jícnu a tlustého střeva.

RAD51C a D vznikly pravděpodobně duplikací jednoho genu v průběhu evoluce; plní klíčovou úlohu v přemístění jednořetězcových přesahů přerušené DNA do oblasti sesterské chromatidy. Mutace zvyšuje riziko BC cca 1,8krát, výrazně vyšší je riziko rozvoje karcinomu ovaria, a to 5–8krát. Doporučení pro preventivní vyšetření jsou obdobná jako u ostatních mutací; provádí se MMG/USG jednou ročně od 40 let a gynekologické vyšetření včetně expertního TVUZ a CA-125 jednou za šest měsíců. Ve věku 45–50 let je vhodné provést salpingo-ooforektomii (Dorling L et al., N Engl J Med 2021;384:428–439; Suszynska M et al., J Ovarian Res 2020;13:50; Yang X et al., J Natl Cancer Inst 2020;112:1242–1250).

U genu WRN, což je jaderný protein s exonukleázovou a helikázovou aktivitou z rodiny RecQ, se zvýšené riziko BC neprokázalo, zůstává však doporučení testovat partnery před případným početím z důvodu rizika Wernerova syndromu u homozygotních potomků.

Kdy indikovat genetické testování?

Geny BLM, FANCM, MUTYH a WRN nejsou podle současných doporučení považovány za rizikové pro rozvoj BC. U středně rizikových genů není primárně indikována profylaktická mastektomie; situaci však může ovlivnit rodinná anamnéza.

Ke genetickému testování by se mělo přistoupit u pacientek, u nichž byl BC odhalen ve věku nižším než 45 let (popřípadě 50 let při neznalosti rodinné anamnézy). Dále je vhodné sem zařadit nemocné, u nichž se BC objevil dvakrát, z toho jeden do 50 let nebo oba do 60 let. Důvodem ke genetickému testování je také triple negativní BC ve věku pod 60 let. V případě výskytu karcinomu ovaria, tuby nebo primárního peritoneálního tumoru by mělo být genetické testování provedeno vždy, bez omezení věkem. Indikací ke genetickému testování je také výskyt BC u muže a též souběh BC a nádorů pankreatu. Stran rodinné anamnézy je třeba přistoupit ke genetickému testování v případě, že se v rodině objevili tři příbuzní s BC včetně probandky, nebo dva příbuzní s BC, přičemž jeden měl BC dřív než v 50 letech nebo oba dříve než v 60 letech. Genetické testování by také mělo být provedeno u probandky s BC, která má přímého příbuzného s nádorem ovaria, tuby, primárním peritoneálním tumorem, nádorem slinivky, nádorem prostaty s Gleason Score nad sedm nebo s triple negativním BC (Foretová L et al., Klin Onkol 2019;32/Suppl 2/:6–13).

Hereditární nádory prsu mají specifické vzorce vzniku, šíření a senzitivity k různým modalitám léčby. Výsledky genetických analýz je nutno posuzovat v kontextu rodinné anamnézy, věku probandky, jejích přání a očekávání a interpretovat je velmi obezřetně. Ženy s alteracemi predispozičních genů je třeba aktivně vyhledávat a věnovat jim odpovídající péči.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 13. mezioborovém onkologickém kolokviu PragueONCO 2022 přednesli:
doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D., Sunderby hospital, Luleå, Švédsko, a Institut klinické a experimentální medicíny, Praha,
MUDr. Michal Vočka, Ph.D., Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze, a Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN v Praze