Imunitní systém jako dvojsečná zbraň v boji s nádory prsu

Interakce mezi nádorovou tkání a imunitním systémem představuje značně komplexní proces, jehož znalost je jedním ze zásadních předpokladů pro nastavení optimální strategie protinádorové léčby. Odpověď tumorů na podávanou mono-imunoterapii však nedosahuje ve většině případů požadované výše, a vyžaduje proto stanovení prediktivních markerů, s jejichž pomocí lze lépe porozumět biologické podstatě léčeného nádoru.

Biomarkery ale nejsou pouze výsadou nádorově změněných buněk. Lze je nalézt také v imunitním mikroprostředí progredujícího novotvaru a při jejich vyhodnocování musejí vzít specialisté v úvahu řadu ovlivňujících faktorů, jakými jsou konkrétní typ nádorového onemocnění, současný stav imunitního systému pacientky i působení doposud aplikované léčby.

Hledání antigenů v kupce sena

Reakce imunitního systému na přítomnost a růst nádorové tkáně prodělává v průběhu času významné změny. První etapa imunoeditačního procesu zahrnuje více mechanismů přirozené i navozené imunitní odpovědi, jakými jsou produkce působků akutního zánětu, aktivace NK buněk a buněk prezentujících antigen. Antigenně stimulovanému CD8+ lymfocytu, stojícímu na konci této imunitní kaskády, se však ve většině případů nepodaří nádorově změněnou buňku zničit a vztah mezi imunitním systémem a nádorem se na krátkou dobu přesouvá do fáze určitého ekvilibria, na jehož konci nádorová buňka obvykle uniká imunitnímu dohledu. Následuje aktivace imunosupresivních buněk, navozuje se charakter nádorového mikroprostředí a zároveň dochází k up-regulaci checkpointových molekul. Všechny tyto změny obvykle vyústí v aktivaci supresorových metabolických drah, útlum imunitního systému a následnou progresi nádorového onemocnění.

Uvolnění nádorových antigenů schopných vyvolat lymfocytární reakci hraje zásadní roli v reaktivitě imunitního systému, přičemž pro optimální fungování protinádorové imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů je zapotřebí splnění všech bodů imunitní kaskády. Samotnou imunogenicitu nádoru lze hodnotit z několika hledisek, zahrnujících genetické defekty v mismatch-repair systému nebo v genech homologní rekombinace, a zejména pak míru mutační nálože konkrétního nádoru. Oproti primárním karcinomům byl frekventovanější výskyt mutační zátěže zaznamenán v případě metastatického rozvoje daného onemocnění.

Rozdílné odpovědi rozdílných nádorů

Mezi tumory vysoce imunogenního charakteru, vykazující zvýšenou mutační nálož, a tedy i lepší odpověď na terapii, lze zařadit zejména nádory plic, skvamocelulární karcinomy a melanomy. Oproti tomu karcinom prsu byl po dlouhou dobu řazen mezi málo imunogenní nádory, avšak nedávné studie prokázaly odlišnou mutační nálož u jednotlivých podskupin, stoupající v pořadí od ER+ přes HER2+ až po TNBC, u nějž je počet mutací až třináctkrát vyšší než v normálních buňkách.

Triple negativní karcinom prsu je řazen k výrazně heterogenním onemocněním, přičemž z jeho šesti molekulárních subtypů je v tomto smyslu nejvýznačnější podskupina tzv. imunomodulatorního TNBC, u kterého dochází k expresi imunitních genů, což umožňuje cílenou terapii pomocí checkpoint inhibitorů.

V rámci studia vlivu imunoterapie v neoadjuvantním podání potvrdila studie KEYNOTE-522 zřejmý benefit podávání chemoterapie v kombinaci s pembrolizumabem u pacientek s pozitivní expresí PD-L1. V těchto případech bylo dosaženo ve více než 68 % případů patologicky kompletních remisí.

Mikrosatelitová instabilita představuje další marker prokazatelně indukující imunogenicitu nádorových onemocnění. Zatímco u karcinomu prsu byla popsána u méně než dvou procent případů, u kolorektálního a endometriálního karcinomu může být jedním z klíčových faktorů při rozhodování o využití imunoterapie. Imunogenicita nádorů závisí do značné míry také na interakcích v kontrolních bodech imunitního systému, jejichž aktivace nebo inhibice může stát za změnou charakteru imunitní odpovědi organismu vůči nádoru.

PD-L1: negativní prognóza i šance na úspěšnou imunoterapii

Samotná exprese PD-L1, ať už na nádorových buňkách či v okolním mikroprostředí, představuje rizikový prognostický faktor, který má ovšem signifikantní prediktivní význam úspěšnosti imunoterapie u pacientek s karcinomem prsu. Jak prokázala studie IMpassion130, hodnotící míru exprese PD-L1 na imunitních buňkách, více než 41 % pacientek s metastatickým TNBC vykazovalo pozitivitu PD-L1. Ta následně vedla k lepším léčebným výsledkům, zejména pak v parametru celkového přežití, jehož medián dosahoval 25 měsíců, při užití terapeutické kombinace atezolizumabu a nab-paklitaxelu.

Lymfocyty infiltrující tumor mají zásadní význam nejen pro fungování checkpoint inhibitorů, ale svědčí rovněž o imunogenicitě daného nádoru, čehož je hojně využíváno pro stanovení prognózy u maligních onemocnění prsu. U TNBC existuje cca 10 % tzv. lymfocyt-predominant karcinomů, které v souvislosti s přítomností lymfocytů infiltrujících tumor lépe reagují na léčbu a je u nich dosaženo vyššího procenta patologických kompletních odpovědí.

Nejvyšší efektivity dosahuje imunoterapie u tzv. hot tumorů, u kterých je účinná v monoterapeutickém režimu. U ostatních nádorů se předpokládá její využití v kombinaci s dalšími léčebnými strategiemi, jako je chemoterapie či antiangiogenní léčba. V současné době je předmětem studia rovněž využití kombinovaných terapeutických postupů, zahrnujících radioterapii, hormonální terapii a cílenou léčbu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, keré na 11. kongresu PragueONCO 2020 v Praze přednesla:
MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze