Inhibitory CDK4/6 a jejich místo v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu

Kdy je vhodné v adjuvantní terapii časného karcinomu prsu (eBC – early breast cancer) zvážit použití kombinace hormonální terapie (HT) a inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i)? Z výsledků velkých studií vyplývá, že tato léčba vede u pacientek s pokročilými nálezy k velmi dobrým výsledkům. Je vhodná jako adjuvantní terapie též u nemocných s eBC? Existují rizikové faktory, které by použití této kombinační léčby přímo vylučovaly? O těchto tématech hovořila na 13. PragueONCO Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, MD, z LMU Klinikum Brustzentrum v Mnichově (SRN).

U luminálního eBC je standardní postup terapie velmi jasný. Mezi hlavní otázky, které si však je třeba před jeho zahájením zodpovědět, patří zjištění, zda je nutné k HT přidat ještě chemoterapii, jaký typ HT optimálně zvolit a které nemocné potřebují víc než standardní terapii. U HR+/HER2– eBC roste riziko v prvních deseti až patnácti letech kontinuálním tempem a je proporciální k tzv. tumor burden (TB). Pouze u pacientek s vysokým TB dochází k relapsům časněji, u těch ostatních jsou relapsy poměrně rovnoměrně rozloženy v čase (Pan H et al., N Engl J Med 2018).

„V současnosti je celkové riziko relapsu o něco nižší, protože v dobách sběru dat, z nichž dnes vycházíme, nebyly k dispozici dnešní možnosti a zkušenosti. Ne všechny mladé ženy dostávaly HT a aromatázové inhibitory (AI) ještě nebyly v mnoha oblastech k dispozici,“ dodává k uvedeným výsledkům N. Harbeck.

Hodí se CDK4/6i v časných fázích nemoci?

Riziko u luminálních tumorů typu B však bývá trvale podceňováno. „Zatímco luminální typ A je spojen s velmi nízkým rizikem rekurence, u typu B je to právě naopak – v případě vysoce proliferujícího luminálního tumoru typu B jsou výsledky horší než u triple negativních nádorů (TNBC),“ upozorňuje N. Harbeck. V případě metastazujících luminálních B tumorů vykazují napříč studiemi konzistentně dobré výsledky právě CDK4/6i. Jak si však vedou u eBC?

Na tuto otázku se zaměřila studie PENELOPE-B, do níž bylo zařazeno 1 250 pacientek s HR+/HER2– tumory. Nemocné obdržely neoadjuvantní chemoterapii, následně podstoupily chirurgickou léčbu a radioterapii, poté buď terapii HT + palbociklib (PAL), nebo samostatnou HT. Primárním endpointem bylo IDFS (invasive disease-free survival), jehož nebylo dosaženo; současně nebyl pozorován signifikantní benefit hovořící pro využití PAL.

Další studie, která se věnovala možnosti využití PAL v adjuvantní léčbě, byla práce PALLAS. Do ní bylo zařazeno a randomizováno 5 761 nemocných, z nichž většina měla vyšší stage nemoci (82 %) a prodělala chemoterapii. Medián věku byl 52 let, klinicky spadalo 59 % těchto pacientek do high-risk skupiny. Ani u skupiny, která užívala PAL dva roky, nedošlo k významnému prodloužení IDFS; primárního endpointu nebylo dosaženo (Mayer EL et al., Ann Oncol 2020).

Optimistická data ukazuje MonarchE

V některých jiných studiích s CDK4/6i vycházejí optimističtěji působící data – jde například o studii MonarchE s abemaciklibem (ABE). V této práci byly pacientky rozděleny do dvou kohort; v té první se nacházely high-risk pacientky, u nichž bylo riziko stanoveno na základě klinického stavu a výsledků histologie, do druhé kohorty spadaly high-risk nemocné dle statutu Ki-67. Druhá zmíněná kohorta ještě nebyla analyzována, protože bylo nutné zajistit standardizaci testů, a výzkum této skupiny se tudíž o rok zpozdil. Pacientky z obou kohort byly následně randomizovány do dvou ramen, v nichž následně obdržely buď samostatnou HT, nebo kombinaci ABE + HT.

„Primárním endpointem studie bylo i v tomto případě IDFS, kterého bylo dosaženo. Klinický benefit pozorovaný po třech letech follow-upu, tedy absolutní rozdíl IDFS, byl 5,4 % ve prospěch ramene s ABE,“ ukazuje N. Harbeck. Tento benefit byl pozorován i v jednotlivých podskupinách – u pacientek s různě velkými tumory, premenopauzálních i postmenopauzálních a bez ohledu na to, zda obdržely neoadjuvantní terapii. „Z mého pohledu je ještě důležitější, že jsme pozorovali rozdíl v tzv. distant relaps free survival (DRFS), protože právě na vzdálené relapsy nemocné s karcinomem prsu umírají. ABE vedl ke snížení rizika rozvoje události DRFS o 31,3 %,“ říká N. Harbeck.

Zajímavou podskupinu představují pacientky, které obdržely neoadjuvantní chemoterapii. „Šlo většinou o mladší ženy či nemocné s vysokým rizikem rekurence. Zde lze vidět ještě větší rozdíl mezi rameny, po dvou letech 6,7 % ve prospěch ABE,“ ukazuje N. Harbeck (Martin P et al., ASCO 2021). Efekt ABE se navíc zjevně dle výsledků prací v čase posiluje a je pozorovatelný i u pacientek s vysoce proliferujícími tumory.

„Pomalu proliferující tumory jsou spojeny s lepšími výsledky dokonce i v klinicky high-risk skupině. Vysoký index Ki-67 lze jednoznačně považovat za negativní prognostický faktor. Benefit získaný léčbou ABE byl však konzistentní nezávisle na výši indexu Ki-67,“ konstatuje N. Harbeck.

Ze studie MonarchE pocházejí i výsledky celkového přežití (OS) pacientek s HR+/HER2– eBC. „Při pohledu na celkovou populaci nevidíme klinický benefit ABE, pokud se však zaměříme pouze na skupinu s vysokým Ki-67, je zřejmé, že tam jakýsi rozdíl ve prospěch ABE je. Jde však o velmi raná data, která je třeba brát s rezervou. Na základě výsledků z MonarchE ovšem FDA schválila použití ABE u pacientek s HR+/HER2– eBC s vysokým  statutem Ki-67 a pozitivními uzlinami,“ popisuje N. Harbeck (Harbeck N et al., Ann Oncol 2021).

Jak je na tom ABE z hlediska nežádoucích účinků? V rameni s ABE lze pozorovat výrazně vyšší gastrointestinální toxicitu, kromě toho se často objevuje únava, neutropenie a anemie. Cca 17 % pacientek muselo kvůli nežádoucím účinkům přestat ABE užívat – nejčastěji k tomu docházelo hned na začátku terapie, v prvních pěti měsících.

S hodnocením výsledků opatrně, další studie jsou v běhu

„Přestože je MonarchE nepochybně významnou studií, všechny otázky ohledně CDK4/6i v léčbě eBC ještě nebyly zodpovězeny – proto je dobře, že probíhají i další práce, které se tímto tématem zabývají,“ konstatuje N. Harbeck. Jde zejména o studii NATALEE, dále ADAPTcycle, která se zabývá možností nahrazení chemoterapie pomocí CDK4/6i, a ADAPTlate, zaměřená na zjištění, zda pozdější přidání CDK4/6i k již zavedené HT povede ke zlepšení klinických výsledků. „Ve studii ADAPT sledujeme také responzivitu na hormonální terapii. Zvláště u mladých žen se ukazuje, že dobrých výsledků lze dosáhnout i bez chemoterapie, pokud šlo o méně rizikové pacientky s dobrou odpovědí na hormonální terapii,“ ukazuje N. Harbeck.

Kdy je tedy vhodné použít CDK4/6i u pacientek s HR+/HER2– eBC? Podle studie MonarchE je kombinace HT a CDK4/6i vhodná především u vysoce rizikových pacientek s více než čtyřmi zasaženými lymfatickými uzlinami nebo 1–3 pozitivnímu uzlinami, ale přítomností dalších rizikových faktorů. Ki-67 je prognostickým faktorem, ale účinnost ABE na něm závislá není. Studie PENELOPE-B a PALLAS, které hodnotily účinek PAL, nedosáhly primárního endpointu. „Zatím není jasné, zda rozdíly ve výsledcích ABE a PAL byly způsobeny skladbou pacientek ve studiích, nebo odlišnými vlastnostmi obou léčiv,“ uzavírá N. Harbeck.

(red)