Inhibitory CDK4/6 – mezinárodní zkušenosti z klinické praxe a co si z nich odnést

Zavedením inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) do léčby pacientek s HR+/HER2– metastatickými tumory prsu (mBC) začala doslova nová éra. Tato léčiva byla schválena na základě pozitivních výsledků velkých klinických studií – jaká je s nimi ale zkušenost v reálné praxi, kdy jsou léčeny pacientky bez ohledu na kritéria, která by je mnoha z klinických studií vylučovala? O tom na 45. brněnských onkologických dnech hovořila s využitím dat z několika světových databází MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně.

Významné randomizované studie (RCT) třetí fáze prokázaly, že CDK4/6i přinášejí v kombinaci s hormonální terapií (HT) výrazné zlepšení doby do progrese (PFS). Při hodnocení dat z těchto prací je třeba si uvědomit, jaký je rozdíl mezi nimi a studiemi z reálné klinické praxe (RWE). Do RCT bývá zařazena vybraná populace pacientů, kteří musí splňovat poměrně striktní kritéria pro zařazení či vyloučení ze studie. Protokolem definovaná léčba probíhá v ideálním prostředí a je navržena tak, aby splňovala požadavky regulačních autorit a plátců. Komparátor a placebo nemusejí odrážet klinickou praxi a případná intervence je přesně daná a standardizovaná. „Doplnění údajů z RWE je zcela zásadní pro hodnocení celkové toxicity a účinnosti léčby,“ říká K. Petráková na úvod.

V České republice byly CDK4/6i zavedeny do praxe o něco později než v jiných státech, proto je hledání zkušeností s jejich používáním snazší v zahraničních analýzách. Jde zejména o americkou databázi FLATIRON, z níž vychází retrospektivní analýza elektronických zdravotnických záznamů od více než dvou milionů pacientů léčených ve 275 onkologických centrech napříč USA, mezi nimi i nemocné léčené CDK4/6i.

Prospektivní data sbírá studie IRIS, do níž jsou zařazeny mezinárodní analýzy z USA, Argentiny, Kanady a devíti států EU. Do této práce je zařazeno více než 1 300 nemocných a sběr dat stále probíhá. Databáze POLARIS pracuje s údaji od 1 500 pacientek z Kanady a USA, je prospektivní a v současné době zahrnuje asi 3 roky sledování. Ryze evropská je databáze MARIA, do níž je zařazeno asi 500 žen z onkologických center v Německu a Itálii. „Celkově máme data od více než 360 000 pacientek,“ shrnuje K. Petráková.

Počty pacientek léčených CDK4/6i stoupají

„Podle dat z FLATIRON použití CDK4/6i v čase výrazně stoupá – z přibližně 14 % na celých 58 %. Současně s tím je patrný trend poklesu používání hormonální léčby jako monoterapie. Používání chemoterapie naproti tomu klesá jen nepatrně,“ ukazuje K. Petráková (Downer MK et al., SABCS 2019, PS-11-07).

Které pacientky nejtypičtěji obdrží chemoterapii nebo samostatnou HT? „Hormonální léčba jako monoterapie se podle dat z FLATIRON nejčastěji podává starším pacientkám s horším performance status (PS), tzv. up front chemoterapii dostávají nemocné s metastatickým postižením mimo skelet – což v podstatě odpovídá tomu, jakým způsobem indikujeme v současné době léčbu u nás,“ konstatuje K. Petráková.

Ve srovnání s pacientkami, které byly léčeny HT nebo chemoterapií, mají nemocné, léčené v první linii terapie kombinací HT + CDK4/6i, výrazně delší medián celkového přežití (OS), což bylo potvrzeno i po statistické úpravě z důvodu potenciálních cofounderů. „Tolerance CDK4/6i je obecně vzato velmi dobrá, výrazně lepší než u chemoterapie, kterou nejčastěji musíme přerušit z důvodu neurotoxicity,“ vysvětluje K. Petráková.

Dosahují CDK4/6i v klinické praxi stejně dobrých výsledků jako ve studiích? Podle aktualizované analýzy studie PALOMA-2 prodlužují CDK4/6i, konkrétně palbociklib (PAL) v kombinaci s letrozolem (LET), PFS až na 27,6 měsíce oproti 15 měsícům s HT v monoterapii. „Podle dat z FLATIRON můžeme vidět, že jsou výsledky slušné. V neupravené analýze dosahuje kombinace PAL + LET mediánu PFS 20 měsíců, v analýze upravené pomocí propensity score matching – což je metoda umožňující srovnávání i velmi nesourodých souborů, jako je i populace pacientek v této databázi – vidíme, že po této úpravě vycházejí výsledky velmi podobně jako v PALOMA-2. Jde o 27,4 měsíce pro dvojkombinaci s PAL a 15,4 měsíce pro samotný LET,“ ukazuje K. Petráková.

Výsledky v praxi odpovídají údajům z klinických studií

Nyní krátce k výsledkům analýzy IRIS, která obsahuje data z USA, Kanady, Argentiny a devíti zemí EU. „Za 24 měsíců, kdy pacientky dostávaly kombinaci PAL a inhibitoru aromatáz, nedošlo k progresi u 66 % z nich,“ říká K. Petráková. Jaké byly charakteristiky pacientek z databáze IRIS? „Asi 50 % z těchto nemocných mělo viscerální metastázy, pouze malé procento z nich mělo čistě kostní postižení. I pacientky, které by vlivem různých rizikových faktorů nemohly být zařazeny do studií, jsou v klinické praxi léčeny a profitují z kombinace PAL a inhibitoru aromatáz,“ popisuje K. Petráková.

Ve studiích musely pacientky začínat s plnou dávkou CDK4/6i, v praxi tomu tak ale vždy není. „Nejopatrnější jsou v USA, tam léčbu zahajují i dávkou sníženou na 75 mg denně. O něco odvážnější jsou v Kanadě a vůbec nejvíc v Evropě, kde ke snižování úvodních dávek dochází velmi zřídka. Z mého pohledu je ve většině případů snižování dávek zbytečné – nejzávažnější nežádoucí účinek CDK4/6i, tedy neutropenie, je zvladatelný i bez něj. Pokud u pacientky 14. den od zahájení terapie zjistíme neutropenii grade 3, můžeme pokračovat v zavedené léčbě. Je to jednoduše z toho důvodu, že u léčby CDK4/6i nedochází ke vzniku febrilní neutropenie,“ objasňuje K. Petráková. Asi u 17 % pacientek, které začínaly s plnou dávkou CDK4/6i 125 mg, došlo nakonec k redukci dávky. „Většina nemocných tedy pokračuje v doporučené startovací dávce a nevyžaduje její snížení,“ konstatuje K. Petráková.

PAL je velmi dobře tolerovaným lékem, jak dokazuje pětiletá poolovaná bezpečnostní analýza ze studií PALOMA. Ještě pro připomenutí – PALOMA-1 zahrnovala postmenopauzální pacientky bez předchozí systémové léčby, PALOMA-2 taktéž a do PALOMA-3 byly zařazeny nemocné bez ohledu na menopauzální stav, u nichž pokročilá choroba progredovala při předchozí HT. „Můžeme vidět, že toxicita se v průběhu času nezhoršuje. Stále se nejčastěji vyskytuje neutropenie, trombocytopenie, leukopenie. Oproti hormonální léčbě jako monoterapii nebylo pozorováno výraznější prodloužení intervalu QT ani vyšší výskyt tromboembolické nemoci,“ ukazuje K. Petráková. Kumulativní toxicita, která je velmi běžná u chemoterapie, nebyla u PAL pozorována.

Vysoká účinnost CDK4/6i není provázena snížením kvality života

Databáze POLARIS je multicentrická prospektivní neintervenční studie, v níž byly dva roky sbírána data ze standardní péče, pacientky vyplňovaly dotazníky QoL; probíhal také sběr krevních vzorků. Následoval tříletý follow up. „Velmi důležité pro nás bylo dotazníkové šetření kvality života pacientek, protože jde o zcela zásadní parametr, pomocí kterého se hodnotí i účinnost léku dle škály ESMO,“ popisuje K. Petráková. Z analýzy POLARIS vyplynulo, že úroveň kvality života se v průběhu léčby zvyšovala. Průměrné skóre pro pět funkčních škál zůstalo během prvních šesti měsíců stabilní a průměrné snížení závažnosti symptomů od výchozího stavu se pro většinu příznaků pohybovalo kolem pěti bodů, v případě bolesti to bylo sedm bodů (Rocque G et al., SABCS 2019, poster PD10-03).

„U pacientek, které měly měřitelné léze, je úroveň odpovědi až 62 %; pokud k tomu přičteme i prostou stabilizaci nemoci, pak je to až 85 % – to jsou čísla, které u chemoterapie opravdu nevidíme,“ vypočítává K. Petráková úspěchy léčby CDK4/6i. Redukce rizika progrese onemocnění nebo úmrtí byla pozorována ve všech podskupinách bez závislosti na lokalizaci metastáz.

Kdy tedy použít PAL v klinické praxi? U pre-, peri- i postmenopauzálních pacientek s mBC – a to optimálně v první linii léčby v kombinaci s LET. PAL je vhodný k aplikaci u nemocných se senzitivitou na předchozí HT dle definice ESMO (první linie léčby po podávání předchozí adjuvantní HT po dobu nejméně 24 měsíců, druhá linie – po dosažení léčebné odpovědi nebo stabilizace po dobu nejméně 24 týdnů). Uvedená indikační omezení platí pouze v České republice. Přípravek obsahuje laktózu, proto není vhodný pro nemocné s anamnézou alergie. PAL lze s výhodou použít i u starších pacientek s komorbiditami; nevýhodu představuje nutnost preskripce nového balení v případě redukce dávky. „Vždy, když zvažujeme možnosti léčby u pacientek s mBC, měli bychom myslet kromě účinnosti také na toleranci, protože jde o léčbu dlouhodobou – nemluvíme o měsících, ale o letech. Proto je zásadní mít k dispozici léčiva, která jsou současně účinná a dobře tolerovaná i v delším časovém období,“ uzavírá K. Petráková.

(red)