Inhibitory CDK4/6 v léčbě mBC – proč jsou potřeba?

Až 50 % pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu (mBC) vykazuje de novo rezistenci k hormonální léčbě první linie; u zbývající části dochází k relapsu z důvodu rezistence získané. Kombinace HR s inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) znamená pro tyto nemocné zásadní průlom – zlepšuje dobu do progrese (PFS) i celkové přežití (OS). Jak CDK4/6i fungují a co o jejich efektivitě říkají studie? O tom na 13. PragueONCO 2022 hovořila MUDr. Lucie Reifová z Ústavu radiační onkologie 1. LF UK a FN Bulovka v Praze.

Cyklin-dependentní kinázy (CDK) hrají významnou roli v regulaci proliferace buněk, podílejí se totiž na správné funkci kritických kontrolních bodů buněčného cyklu. V lidském genomu je kódováno jednadvacet CDK, ale pouze u sedmi z nich (CDK1–4, 6, 10 a 11) byla identifikována jednoznačná role v průběhu buněčného cyklu.

Cykliny představují regulační podjednotky nutné pro aktivitu CDK. Existují různé rodiny cyklinů a jejich exprese se podstatně mění v různých fázích buněčného cyklu. „Klíčovým místem je regulační bod ve fázi G1, ve kterém buňka přechází buď do klidové fáze G0, nebo do fáze S, tedy do mitózy – právě tento restrikční bod je ovlivňován pomocí CDK,“ říká L. Reifová na úvod (Sánchez-Martínez C et al., Bioorg Med Chem Lett 2015;25:3420–3435).

CDK4/6i ovlivňují kritický restrikční bod buněčného cyklu

Růst HR+/HER2– mBC je závislý na cyklinu D1, jehož gen je jedním z přímých transkripčních cílů aktivovaného estrogenového receptoru (ER). Cykliny typu D aktivují CDK4/6, které následně fosforylují protein Rb; tento krok vede k uvolnění progrese buněčného cyklu z fáze G1 do fáze S. „Krátkodobá inhibice CDK by vedla k tomu, že se sice zastaví buněčný cyklus ve fázi G1, ale jakmile dojde k zastavení inhibice, buňky se začnou až hysterickým tempem dělit – dojde k rebound fenoménu. U dlouhodobé inhibice dochází k permanentní zástavě buněčného cyklu ve fázi G0 a v ideálním případě i k jejich apoptóze,“ popisuje L. Reifová.

Pro léčbu mBC jsou v současné době schváleny tři CDK4/6i – jde o abemaciklib (ABE), palbociklib (PAL) a ribociklib (RIB). Posledním jmenovaným se zabývaly tři studie. Tou první byla MONALEESA-2, kde byl RIB použit v rámci první linie léčby u postmenopauzálních pacientek v kombinaci s letrozolem (LET). Práce MONALEESA-3 zařadila RIB do první či druhé linie léčby v kombinaci s fulvestrantem (FUL). Ve studii MONALEESA-7 se RIB kombinoval s goserelinem + tamoxifenem (TAM) nebo nesteroidními inhibitory aromatázy (NSAI) a byl použit k léčbě premenopauzálních pacientek, a dokonce i mužských pacientů. U všech léčiv byl velmi podobný design registračních studií. Šlo o randomizované multicentrické studie fáze III. Pacientky do nich zařazené trpěly buď pokročilým, tedy inoperabilním, HR+/HER2– tumorem prsu (BC) nebo přímo mBC.

Práce MONALEESA-2 se v roli pacientek účastnilo 668 žen. „Šlo tedy o velice rozsáhlý soubor a výsledky můžeme považovat za vysoce reprezentativní,“ konstatuje L. Reifová. Úvodní dávka byla 600 mg RIB denně, tedy tři tablety, v kombinaci s LET. Zásadní je vědět, že terapie tímto lékem nemůže být kontinuální – podává se tři týdny a poté jeden týden ne. Tato pauza je nutná pro obnovení bílé krevní řady. V rameni s kombinací LET + RIB byl medián PFS 25,3 měsíce, v rameni s pouhou hormonální léčbou šlo jen o 16 měsíců. Díky RIB došlo k 43% snížení rizika progrese (Hortobagyi GN et al., Ann Oncol 2018;29:1541–1547).

Palbociklib je účinný a bezpečný i při snížení dávky

Palbociklibu se věnovaly studie PALOMA-2 a PALOMA-3. V té první byl PAL kombinován s LET a šlo pouze o první linii léčby, v té druhé šlo o kombinaci s FUL; PAL byl podáván postmenopauzálním pacientkám v rámci první a druhé linie léčby, byla povolena jedna linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění. „Výsledky byly excelentní, v PALOMA-3 byla opět randomizace dva ku jedné, aby mohlo být co nejvíce pacientek aktivně léčeno. Při mediánu follow-upu 73,3 měsíce můžeme vidět, že celkové přežití se zlepšilo z 28 měsíců v placebovém rameni na 34,8 měsíce v rameni s PAL – a to za cenu minimálních nežádoucích účinků,“ zdůrazňuje L. Reifová. Zásadními nežádoucími účinky jsou u PAL leukopenie a neutropenie. „Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků vyskytne, není nic jednoduššího než dočasně snížit dávku PAL – i zde se nežádoucí účinky objevují ze začátku léčby, později se můžeme vrátit na původní úroveň,“ říká L. Reifová. Efekt léčby je zachován i u nemocných s nežádoucími účinky a také při snížení dávky.

Mezi neutropenií vznikající vlivem chemoterapie a vlivem CDK4/6i je zásadní rozdíl. Zatímco u chemoterapie dochází k poškození DNA a apoptóze proliferujících prekurzorů neutrofilů, CDK4/6i způsobují pouze zástavu buněčného cyklu, nikoliv smrt těchto buněk. Při takto vzniklé neutropenii proto dochází k mnohem rychlejšímu zotavování. „Prekurzory neutrofilů při léčbě PAL a ostatními CDK4/6i zkrátka jen čekají na tu pauzu, kterou uděláme po třech týdnech užívání léku, a následně se jejich funkce opět rozběhne. Týdenní pauza je dostatečná na to, aby se takříkajíc zmátořily prekurzory leukocytů, ale nádorové buňky to nestihnou,“ vysvětluje L. Reifová.

PAL je první selektivní CDK4/6i, který byl schválen pro terapii pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu. Prokázal signifikantní zlepšení PFS i prodloužení OS, které pokračuje i po více než šestiletém sledování pacientek progredujících při předchozí hormonální léčbě. Benefit prodloužení OS je zvláště evidentní u nemocných s hormonálně senzitivním karcinomem (absolutní rozdíl deset měsíců) a také u těch pacientek, které podstoupily chemoterapii pro lokálně pokročilý nebo metastatický kracinom prsu. „Tyto nálezy podporují používání kombinace PAL + FUL jako standard léčby u nemocných s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu,“ konstatuje L. Reifová.

Ribociklib je efektivní i u premenopauzálních žen

„U všech tří léčiv, RIB, PAL i ABE, je zřejmé, že křivky PFS se od sebe začínají oddělovat asi po osmi týdnech léčby. My někdy máme obavy, že nemůžeme dát pacientce, která má metastázy v játrech a generalizaci do skeletu, jen hormonální léčbu. Pokud ale dáme hormonální léčbu v kombinaci s CDK4/6i, je efekt velmi promptní,“ ukazuje L. Reifová.

V práci MONALEESA-3 byla vzhledem k dobrým výsledkům RIB z předchozích studií použita randomizace dva ku jedné. Do této studie byly zařazeny buď pacientky, které ještě neabsolvovaly žádnou léčbu pro mBC, nebo nemocné progredující při předchozí hormonální léčbě, u nichž současně nebyla doporučena chemoterapie. Hormonální složku představoval FUL. Při mediánu sledování 56,3 měsíce došlo k prodloužení OS o více než rok oproti placebu.

Do studie MONALEESA-7 byly na rozdíl od všech ostatních prací zařazeny premenopauzální pacientky s pokročilými HR+/HER2– tumory. Šlo o nemocné bez předchozí hormonální léčby, které za sebou měly maximálně jednu linii chemoterapie. I zde se opakovaly úspěchy viditelné v předchozích studiích. „RIB tedy prokázal efekt u premenopauzálních i postmenopauzálních pacientek, u nichž prodloužil PFS i OS a oddálil dobu do zahájení chemoterapie. RIB má předvídatelný bezpečnostní profil, nežádoucí účinky vznikají typicky na začátku léčby a jsou obvykle zvládnutelné úpravou dávky nebo krátkodobým přerušením léčby,“ shrnuje L. Reifová. Nejvýznamnější nežádoucí účinky RIB jsou neutropenie, prodloužení intervalu QTcF a zvýšení jaterních testů. Všechny jsou ale zvladatelné a reverzibilní.

Abemaciklib lze podávat kontinuálně

Posledním zásadním CDK4/6i je ABE, jemuž se věnovaly studie MONARCH 2 a MONARCH 3. Tento lék má přibližně 14× vyšší afinitu k CDK4 než k CDK6, což umožňuje jeho kontinuální podávání. Profil toxicity je u ABE výrazně odlišný od předchozích léčiv. Zatímco CDK4 se významně uplatňuje v regulaci buněčného cyklu nádorových buněk, CDK6 je exprimována na hematopoetických kmenových buňkách a reguluje tak krvetvorbu. Vzhledem k selektivitě ABE nedochází k tak závažné neutropenii jako u dvou předchozích zmíněných léků (PAL a RIB). „CDK4 se zřejmě významněji uplatňuje také ve střevní sliznici, což bude zřejmě důvod, proč má toto léčivo větší množství nežádoucích účinků v oblasti zažívacího ústrojí – na rozdíl od PAL a RIB způsobuje ABE průjmy,“ připomíná L. Reifová. Potřeba bývá dietní omezení; stupeň závažnosti průjmů se snižuje při podpůrné léčbě loperamidem a popřípadě též úpravou dávky. Asi u 28 % pacientek léčených ABE byla hlášena neutropenie grade 3, v necelém 1 % případů šlo o neutropenii febrilní. Docházelo také k elevacím ALT a AST.

Podle práce MONARCH 3 je kombinace ABE + NSAI vhodná jako režim první linie u pacientek s pokročilým HR+/HER2– karcinomem prsu senzitivním k hormonální léčbě. ABE prokázal významné prodloužení PFS – 28,2 měsíce oproti 14,8 měsíce v rameni s placebem. Zajistil také vyšší míru dosažení objektivní odpovědi na léčbu (ORR). Ve studii MONARCH 2 byl prokázán efekt kombinace ABE + FUL v léčbě časného relapsu, popřípadě v druhé linii léčby u pacientek rezistentních k předchozí hormonální léčbě. I zde bylo možné pozorovat signifikantní prodloužení PFS, OS a zlepšení ORR. Benefit přidání ABE k HR byl zaznamenán ve všech podskupinách včetně subpopulací pacientek s méně příznivými prognostickými charakteristikami onemocnění.

CDK4/6i v kombinaci s HR jsou standardem léčby

„U ABE je třeba zdůraznit, že se bohužel v obou studiích vyskytly případy intersticiální pneumonitidy – ve chvíli, kdy se tento nežádoucí účinek objeví, je bezpodmínečně nutné s terapií skončit,“ zdůrazňuje L. Reifová. Přestože nejde o časté onemocnění, jde o potenciálně smrtelnou komplikaci, kterou nelze řešit pouhým snížením dávky. ABE také zvyšuje hladinu kreatininu v séru, nedochází však k ovlivnění glomerulární filtrační funkce ledvin. „Zvýšení kreatininu je reverzibilní a je třeba na něj upozornit praktického lékaře dané pacientky, aby neměl tendenci lék vysadit nebo posílat nemocnou na dialýzu,“ říká L. Reifová.

Hormonální léčba je dle mezinárodních guidelines doporučovanou iniciální systémovou léčbou pacientek s HR+/HER2– mBC – a to dokonce i tam, kde je postiženo více viscerálních orgánů. „Kombinace hormonální léčby s CDK4/6i je standardem péče u všech nemocných s HR+/HER2– pokročilým karcinomem plic, protože dosahuje významného benefitu PFS, prodlužuje OS a zachovává nebo zlepšuje kvalitu života,“ uzavírá L. Reifová.

(red)