Intervalový karcinom – kdo za něj může?

Mamograf (MG) nezachytí všechno. Jakkoliv důkladný je screening, občas přece jen „sítem“ propadne pacientka, která by neměla – a mezi dvěma preventivními koly screeningu dojde k rozvoji symptomatického nádoru prsu, takzvaně intervalového karcinomu (IC). Takto objevené nádory bývají větší, často s postižením uzlin a horší prognózou. Kdo může za to, že screening takovýmto způsobem selhává? Je na vině radiolog?

Obvykle IC odhalí pacientka sama, při samovyšetření, kdy si nahmatá bulku v prsu. Pochopitelnou reakcí bývá šok – jak je možné, že se nádor nenašel při screeningu? Pacientka přece nic nezanedbala, spoléhala na to, že MG vše odhalí! Jenže neodhalil – a nádor je tady. Navíc často ve vyšším stadiu – IC bývá T2 nebo vyšší v 52 % případů, karcinomy prsu objevené při screeningu dosahují stadia T2+ pouze v 21 % (Domingo L et al., Eur J Cancer Prev 2013). S IC se pojí horší prognóza a kratší přežití.

Screeningový systém v ČR je poměrně důkladný, probíhá každé dva roky u asymptomatických žen starších 45 let. Vyšetření takto zachytí cca pět až šest případů karcinomu prsu na tisícovku žen. Pokud už má pacientka nějaké klinické obtíže, je odeslána na diagnostické vyšetření MG v kterémkoliv věku, nemusí tedy čekat, až na ni „přijde řada“ ve screeningovém programu.

Intervalovému karcinomu se nedá vyhnout

Proč screening někdy nestačí? Potíž je s různými typy karcinomů a různou rychlostí jejich růstu. Screening odhalí ty, které rostou relativně pomalu a klinicky se neprojevují. Pokud však nádor roste rychle, projeví se většinou symptomaticky, k záchytu tedy dojde mimo screeningové období. Je jasné, že IC se zcela vyhnout nelze. Potvrzují to i data z jiných evropských zemí; incidence těchto tumorů je většinou 8–21 z 10 000, jak ukazují metaanalýzy. V rámci dvouletých intervalů se IC častěji projeví v druhém roce a představuje 17–30 % zachycených karcinomů prsu. ČR je na tom v rámci Evropy relativně dobře; IC představují cca 21 % zachycených karcinomů prsu a objevují se s frekvencí 12 na 10 000 pacientek.

Z hlediska radiologů není IC jako IC. Rozlišuje se pravý (negativní) IC, který se popisuje jako nádor vzniklý v oblasti, kde bylo MG vyšetření zcela v pořádku, IC se tedy objevil zcela de novo. Nepravý IC je naproti tomu nádor, který byl už na MG objeven, ale byl chybně vyhodnocen jako benigní nebo byly patrny jen minimální známky – a ty nevedly k označení screeningu za pozitivní. Samozřejmě se také může stát, že dojde k chybě interpretace snímku; takto zpětně odhalený IC se označuje jako retrospektivní. Neodhalení nádoru může být způsobeno i diskrepancí dvojího čtení, kdy si ho jeden radiolog všimne, ale druhý ne; případně může dojít k technickému selhání, kdy MG nezaznamená nádor skrytý v okrajových oblastech prsu.

Pravý IC představuje zhruba polovinu nálezů. Cca 3–30 % tvoří nádory přehlédnuté nebo s minimálními známkami a 10–18 % jsou IC okultní, schované ve špatně dostupných částech prsu (Houssami N, Hunter K, NPJ Breast Cancer 2017).

Problém je buď v biologii, nebo v limitech zobrazení

Dvěma základními oblastmi, v nichž se může vyskytnout problém vedoucí k nerozpoznání IC, jsou biologie (rychle rostoucí nádory nejsou zachyceny) a zobrazení (technika i lidské oko může selhat). Pravé IC bývají často tzv. triple negativní a Her+ karcinomy; méně často se vyskytují ER pozitivní a luminal A (HR pozitivní). V kategorii IC se vyskytuje více také lobulárních karcinomů – ty totiž rostou často infiltrativně a na MG snímku nemusejí být dobře vidět (Caldarella A et al., J Cancer Res Clin Oncol 2013; Weber RJ et al., Breast Cancer Res Treat 2016).

Je snadné vidět velký nádor v tukovém prsu; potíž je v tom, že většina tumorů se „schovává“ v terénu mléčné žlázy a najít je není snadný úkol. Hledají se místa, která se jen „trošku liší“, drobné asymetrie ve struktuře, distorze.

Senzitivitu MG komplikuje denzita, tedy podíl tukové a žlázové tkáně prsu. Jak už bylo řečeno, ve výrazně tukovém prsu je nádor v podstatě nepřehlédnutelný, naopak u prsů hutných, s vysokou denzitou, senzitivita vyšetření klesá až o 50 %.

Vysoká denzita je v podstatě hlavní rizikový faktor IC. Jaké jsou ty další? Je to samozřejmě rodinná anamnéza, mladší věk a premenopauzální status (nádory rostou rychleji), nižší BMI, užívání hormonální substituční terapie (HRT) a také dřívější falešná pozitivita screeningové MG (Blanch J et al., PLoS One 2014).

Jak nalézt nádory dříve?

Jediným řešením problému jménem IC je nádory objevit dříve. Jak toho ale docílit? Buď zkrátit intervaly screeningu, nebo screening nějakým způsobem vylepšit. K oněm vylepšením v průběhu let postupně dochází. Mezi lety 2003–2005 byla zavedena MG ve dvou projekcích, což snížilo výskyt IC o 15–20 %. (Diaben A et al., Br J Cancer 2014). Počátek digitální mamografie potom způsobil, že se výrazně snížil počet přehlédnutých IC a mezi IC se tak zvýšil podíl pravých (Nederend J et al., Eur J Cancer 2014).

Posledním velkým technickým pokrokem byla tomosyntéza (DBT – digital breast tomosynthesis), tedy 3D mamografie. Nádory jsou vidět lépe, protože se jasněji zobrazují architektonické distorze. Snižuje se falešná pozitivita nálezů; stran IC však tato metoda až takové zlepšení nepřináší. (Giampietro RR et al., Sci Rep 2020). Při srovnání DBT s ultrazvukem (USG) na tom DBT je dokonce o něco hůře – v denzním prsu USG prokáže až dvakrát tolik nádorů oproti DBT (Tagliafico AS et al., Eur J Cancer 2018).

Proč tomu tak je? DBT je pořád v podstatě MG, rentgenologická metoda. Při diagnostice IC je však třeba myslet na high grade okultní karcinomy, u nichž chybí desmoplastická reakce – a právě ta je na MG tak dobře vidět. K mamografii denzních prsou je tedy opravdu spíše vhodné přidat USG; prokazují to i klinické studie. Metaanalýza 29 prací ukázala, že MG v kombinaci s USG prokáže o 40 % více karcinomů než MG samotná. U žen s negativní MG narostla detekce o čtyři na tisíc pacientek. Celkem 29 % nádorů bylo viditelných jen pomocí USG, cca 10–30 % se zobrazilo pouze na MG. Kombinace metod tedy přináší žádané ovoce.

„Až moc“ senzitivní MRI

Co je nevýhodou tohoto kombinovaného vyšetření? USG prsou trvá daleko déle než hodnocení MG – zároveň přináší detekci nálezů, u nichž se později ukáže, že ve skutečnosti nejsou malignitami, což vede k mnoha zbytečným vyšetřením a biopsiím. Falešná pozitivita je 2–3× větší než při pouhé MG.

Když ne USG, tak co třeba použít magnetickou rezonanci (MRI)? I na tuto otázku odpovídají výsledky studií. Tyto práce byly opět provedeny u denzních prsou; šlo o pacientky s normální MG, ve věku 50–75 let. MRI je výrazně senzitivnější než MG, detekované nálezy jsou podstatně menší a detekční míra se pohybuje v hodnotách 16,5/1000 screenů; u MG je to cca 5/1000. V tomto designu klesl výskyt IC na polovinu. Vzhledem k vysoké senzitivitě narůstá falešná pozitivita. Z bioptovaných lézí bylo 74 % benigních. Vyšetření je technicky náročné, jeho dostupnost je tudíž nižší. Má tedy smysl MRI provádět? Jsou denzní prsy skutečně rizikovější stran vzniku karcinomu prsu? Na tyto otázky zatím neexistují spolehlivé odpovědi. Za zvýšenou detekci se neplatí jen vyšší falešnou pozitivitou, ale i vyššími náklady – tento problém je nejpatrnější právě u MRI.

Dá se dělat ještě něco jiného než přidávat další dovyšetření k MG? Ukazuje se, že podstatně pomáhá tzv. druhé čtení (zachytí cca 9 % karcinomů navíc). Screeningový systém je hodnocen každoročním auditem, jeho kvalita by tak měla být trvale kontrolována.

Ke zvážení je interval screeningu. Jak už bylo řečeno, více IC se objeví v druhém roce intervalu; nejvíce se jich projeví u tříletých programů. Jde-li o pacientku v rizikové skupině, je vhodné uplatnit roční sledování; například Americká radiologická společnost (ACR) doporučuje tento kratší interval u mladších žen, ve věku 40–49 let. U denzních prsou je vhodná kombinace a alternace MG s USG v ročních intervalech, což je v ČR už poměrně běžný postup.

IC se nedá zcela vyhnout, pořád tvoří cca 20 % případů karcinomů prsu, bývají navíc pokročilejší a mají horší prognózu. Přibližně 20 % z nich je při screeningu přehlédnuto; většinu však tvoří ty, u nichž problém spočívá v biologii tumoru a jeho rychlém růstu. Hlavním problémem zobrazovacích metod je vysoká denzita; bojovat s ní lze pomocí kombinace diagnostických metod – tento přístup je obzvláště vhodný u mladých žen.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesla
MUDr. Petra Steyerová
Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze