Jak na optimální management raných HER2 pozitivních karcinomů prsu?

Výsledky studií z posledních dvou dekád prokazují, že adjuvantní léčba trastuzumabem (TRA) v kombinaci s chemoterapií umožnila prodloužit jak interval bez nemoci (DFS), tak celkové přežití (OR) pacientek s ranými HER2 pozitivními karcinomy prsu. Tato zjištění zcela mění náhled na skupinu raných karcinomů prsu (EBC) – prognóza léčených HER2 pozitivních EBC je dnes podobná nebo dokonce lepší než u HER2 negativních nádorů. Podle jakých kritérií rozhodovat o konkrétním léčebném přístupu tak, aby byl výsledek pro pacientky co nejlepší?

Adjuvantní léčba trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií prováděná po jeden rok snižuje celkové riziko relapsu karcinomu prsu o 23–40 % s absolutním benefitem 6–12 % a podobně ovlivňuje i riziko úmrtí – celkově dochází ke snížení o 24–37 % (absolutní benefit 7–9 %). I přes tyto velmi pozitivní výsledky není pro cca 20 % pacientů uvedená léčba dostatečná a dojde k relapsu. Je nutné situaci řešit eskalací léčby? V posledním desetiletí se ukázalo, že více vždy neznamená lépe a že posilování léčebných režimů nemusí vést k lepším výsledkům. Část pacientů z intervence přidané k obvyklé péči nijak neprofituje. Snahy o deeskalaci léčby se promítají jak do chirurgických řešení, tak do radioterapie a systémové terapie – snížení intenzity terapie totiž zabraňuje nežádoucím efektům v podobě toxicity použitých léčiv.

Eskalovat, či deeskalovat léčbu? Jak u koho

V posledních deseti letech bylo v adjuvantní terapii HER2 pozitivních tumorů vyzkoušeno mnoho přístupů. Jedním z prvních byla snaha eskalovat targetovanou terapii přidáním jiných léčiv, nejčastěji v podobě dalších monoklonálních protilátek či tyrozinkinázových inhibitorů; zkoušela se také prolongace adjuvantní terapie TRA až na dva roky. Opačný přístup, tedy deeskalace léčby, byl testován zejména pomocí zkrácení intervalu používání TRA nejčastěji na šest měsíců. Jedna z těchto studií, PERSEPHONE, vykázala pozitivní výsledky. Podobně existují také data o deeskalaci chemoterapeutické komponenty systémové léčby – tedy buď použitím neantracyklinové chemoterapie, nebo přímo úplným vynecháním chemoterapeutik.

Jak už bylo uvedeno, mnoho studií se zaměřilo na prodloužení anti-HER2 terapie anebo zapojilo duální anti-HER2 léčbu. Například práce ALTTO (Piccart-Gebhart M et al., J Clin Oncol 2016; Moreno-Asptia A et al., ASCO 2017, Abstr 502) zkoumala ovlivnění účinnosti léčby přidáním lapatinibu (LAP) k TRA, studie APHINITY (Von Minckwitz G et al., N Engl J Med 2017) zkombinovala TRA s pertuzumabem (PER), tedy dvě HER2 blokující protilátky.

Neratinib představuje vysoce účinné doplnění terapie

Zajímavé výsledky vykázala studie ExteNET, která testovala účinnost dvanáctiměsíčního podávání neratinibu (NER) následně po roční léčbě TRA ve srovnání s čistě jednoletou terapií TRA. Pětiletý DFS vykazoval absolutní benefit 2,6 % a pozitivní data přetrvávají i při dalším follow-up (Chan A et al., Lancet Oncol 2016). Tento zesílený režim vykazoval vyšší toxicitu především v podobě průjmů, kterým však lze profylakticky předejít, jak prokázala studie CONTROL (Hurwitz S et al., Cancer Res 2018). Zatím není jasné, zda lepší efekt léčby zprostředkovalo prosté prodloužení terapie nebo kooperační působení signálů ovlivňujících HER2 a hormonální receptory (ER) – tento terapeutický přístup však získal hodnocení A dle skóre ESMO-MCBS, je tedy považován za vysoce účinný a vhodný k implementaci do klinické praxe.

Pozitivně vyšla také již zmíněná studie APHINITY, která zkoumala účinnost dvojkombinace TRA a PER versus TRA s placebem. Tříleté přežití bez inavzivní nemoci (iDFS) ukázalo absolutní benefit 0,9 %, což je statisticky signifikantní rozdíl – přesto však stále velmi malý. Z tohoto důvodu zde hodnocení ESMO-MCBS dosahuje pouze stupně B; ukazuje se však, že pro kohortu pacientek s postižením lymfatických uzlin představuje přidání PER výraznější benefit než u jiných skupin; pro tuto skupinu je tedy tato úprava léčby jednoznačně doporučena.

Studie ALTTO se pokoušela o optimalizaci terapie TRA pomocí LAP – v jedné větvi se testovalo použití LAP a TRA po dobu 52 týdnů, ve druhé podávání TRA po 12 týdnů, po němž následoval šestitýdenní interval bez podávání (washout period) a následně se pokračovalo léčbou LAP po dobu 34 týdnů. Oba režimy byly porovnávány s klasickou léčbou TRA po 52 týdnů. Tato práce bohužel nepřinesla pozitivní výsledek a použití LAP není v klinické praxi doporučováno.

V roce 2018 byly prezentovány výsledky studie PERSEPHONE, která se zaměřila na deeskalaci léčby zkrácením intervalu užívání TRA. Používání TRA pouze po šest měsíců místo dvanácti se ukázalo být non-inferiorní. Bylo prokázáno snížení kardiotoxicity u těch nemocných, kteří byli pomocí TRA léčeni kratší dobu. Srdeční funkce se po používání TRA lépe obnovovaly opět u pacientů z ramene s kratším užíváním léčiva. Pro které nemocné je zkrácení terapie TRA nejvýhodnější? Podle výsledků studie PERSEPHONE jde především o ty pacienty, kteří nedostávali chemoterapii založenou na taxanech; práce Short-HER ještě doplňuje, že jde o skupinu nemocných s low-stage ER pozitivními karcinomy. Pro všechny ostatní však roční terapie TAR stále zůstává zlatým standardem.

U některých pacientek lze s výhodou zkrátit chemoterapii

A jak to dopadlo v pracích, které se zaměřily na deeskalaci chemoterapeutické komponenty anti-HER2 adjuvantní terapie? Studie BCIRG-006 (Slamon DJ et al., SABCS 2015) zkoumala využití režimu TRA s karboplatinou. V non-antracyklinovém rameni vykázala vynikající výsledky, ale nedosáhla primárního endpointu, protože se režim TCH (TRA, karboplatina a docetaxel) neukázal jako superiorní. Přesto ho lze doporučit u těch pacientů, pro které by mohla být léčba antracykliny nevhodná z důvodu vyšší kardiotoxicity.

Ve studii APT (Tolaney SM et al., N Engl J Med 2015; ASCO 2017, Abstr 511) byl jednou týdně po dobu tří měsíců podáván paclitaxel (PAC) v kombinaci s roční léčbou TRA u pacientek s malými HER2+ tumory bez postižení lymfatických uzlin. Tento režim vykázal velmi dobré výsledky DFS. Vzdálená rekurence byla pozorována pouze u 4 % pacientů. Přes 90 % pacientů ve studii mělo tumory T1, 67 % z nich bylo ER pozitivních – toto je tedy skupina, která profituje z výrazného zkrácení chemoterapie na pouhých dvanáct týdnů PAC. PAC v kombinaci s ročním podáváním TRA je podle konsensu ze St. Gallen 2017 dostačující pro většinu pacientů s tumory stadia I.

Stále však panuje velká snaha nalézt takový režim léčby, v němž by bylo možné chemoterapii úplně odbourat. Tímto směrem se pustila studie ATEMPT, v níž byli pacienti rozděleni do dvou ramen – první bylo léčeno kombinací PAC a TRA, a druhé pomocí TRA a emtansinu (T-DM1). U obou přístupů se srovnávala toxicita a délka DFS. Výsledky prokázaly, že DFS je v obou ramenech srovnatelný; je však třeba zajistit delší follow-up, zejména proto, že 75 % pacientů zařazených do studie bylo ER pozitivních. T-DM1 podle této práce nelze ve srovnání s režimem ze studie APT označit jako deeskalaci.

Neoadjuvantní přístup je při vyšší stage nutností

V současné době je při léčbě HER2+ tumorů stupně 2 a 3 silně doporučováno použití neoadjuvantní systémové terapie (NST). Pacientkám v tomto stadiu onemocnění by tedy neměla být navrhována chirurgická léčba jako první intervence, což potvrzují výsledky studie NOAH, která zkoumala použití TRA v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě. Celkem 43 % nemocných v této práci dosáhlo kompletní odpovědi (CR) při využití režimu anti-HER2 targetované léčby TRA a chemoterapie, který byl v pozdějších úpravách ještě optimalizován pomocí duální blokády HER2 – tedy režimu taxany, TRA a PER. Tato optimalizace vychází z výsledků práce NeoSphere, která prokázala její účinnost.

Studie TRYPHAENA testovala přidání TRA a PER do antracyklinového režimu. I přesto, že v tomto případě byla primárním endpointem kardiotoxicita a nikoliv CR, lze konstatovat, že numericky bylo pomocí antracyklinů s TRA a PER dosahováno lepších hodnot CR než s využitím téhož režimu s taxany.

Při použití antracyklinů v kombinaci s TRA bylo pomýšleno i na možná rizika tohoto režimu, zejména z hlediska kardiotoxicity. V současné době je TRA možné v kombinaci s antracykliny využít pouze u pacientů, kteří ještě neobdrželi jinou chemoterapeutickou léčbu, a za podmínky, že dávka antracyklinů je nízká – uvádí se maximální kumulativní dávka doxorubicinu do 180 mg/m². U některých nemocných bude vhodnější podat kombinaci taxanů a karboplatiny, která dosahuje obdobných výsledků jako antracykliny za současného snížení kardiotoxicity.

Je tedy možné antracykliny z neoadjuvantní terapie úplně odstranit? Odpověď na tuto otázku zatím není zcela jasná; pro její získání je třeba vzít v úvahu především rozsah onemocnění. V současné době se používá stejná terapie pro tumory T2 bez postižení lymfatických uzlin a pro nádory T4 s výrazným průnikem do uzlin. Pokud jde o takto lokálně pokročilé onemocnění, bude zajisté třeba použít agresivnější přístup k léčbě. Deeskalace režimu, tedy úplné vynechání antracyklinů, je zřejmě vhodná pouze pro pacientky s menší masou tumoru.

HER2 pozitivní karcinom prsu nepředstavuje pouze jedno onemocnění – již teď se ví, že má minimálně dva typy podle pozitivity ER. Pacienti s HER2+/ER– nádory odpovídají dle výsledků studií velmi dobře na kombinaci TRA a chemoterapie; objevily se však velmi zajímavé údaje zejména ze studie NeoSphere, která prokázala, že 29 % HER2+/ER– pacientů dosahuje CR i při vynechání chemoterapie, pouze s kombinací TRA a PER.

Jak vybrat optimální postup léčby?

Jednu z hlavních změn paradigmatu přístupu k léčbě HER2+ nádorů představuje v posledních dvou letech podávání adjuvantní terapie T-DM1 pacientkám, které mají po neoadjuvantní léčbě zbytkovou chorobu (RD). Jde o výzkum provedený u nemocných, které před operačním řešením tumoru absolvovaly alespoň šest cyklů neoadjuvantní terapie, zahrnující nejméně devět týdnů podávání taxanů a TRA. Po operaci u těchto pacientek zbyl reziduální tumor v prsu či v axile. Pro následnou adjuvantní léčbu byly nemocné rozděleny do dvou skupin, kde první obdržela T-DM1 a druhá pouze TRA. Ukázalo se, že použití T-DM1 je jednoznačně superiorní jak z hlediska vlivu na tříleté přežití bez invazivní nemoci (iDFS), tak na CR.

Jak se v té hojnosti dat vyznat a zvolit optimální přístup pro nově diagnostikované nemocné s HER2+ tumorem? Nejprve je třeba se zamyslet nad tím, jak konkrétní tumor vypadá. Pokud jde o drobný nádor T1a, základní léčbou je chirurgický zákrok. Stále se vedou debaty o tom, zda u velmi malých nádorů do 5 mm tento zákrok není sám o sobě dostačující, a zda je třeba vůbec přistupovat k jakékoliv další adjuvantní terapii.

Pokud jde o nález větší, ale stále do 2 cm a klinicky T1 bez postižení uzlin, nezávisle na HER2 statutu těmto pacientkám nejvíce prospěje okamžitá chirurgická léčba, po níž následuje adjuvantní terapie; její typ se liší dle histopatologického nálezu. Pro tumory T1 je nejvhodnější podat PAC + TRA; v případě tumorů T2 a vyšších je nutné přistoupit ke standardní chemoterapii kombinované s TRA. Prokáže-li se u těchto menších tumorů i postižení uzlin, je nejvhodnějším přístupem kombinace chemoterapie s TRA a PER, popřípadě je možno zvážit i podání NER u ER pozitivních nádorů.

U všech ostatních nemocných, tedy pacientek s většími či agresivnějšími tumory postihujícími uzliny, je nutné přistoupit k neoadjuvantní systémové léčbě pomocí chemoterapie v kombinaci s TRA a PER – teprve poté se provede chirurgický výkon. Pokud pacientka dosáhla po neoadjuvantní terapii CR a současně nemá postižení uzlin, je vhodné zvážit ukončení podávání PER, ale stále pokračovat s roční léčbou TRA. Pokud je přítomno postižení uzlin, pokračuje po chirurgickém výkonu jeden rok kombinace PER a TRA. Nebylo-li dosaženo CR, je standardem terapie T-DM1.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesl:
Dr. Alexandru Eniu, PhD
Hôpital Riviera-Chablais Vaud-Valais, Rennaz, Švýcarsko