Jak řešit nežádoucí účinky palbociklibu?

„Jsem ráda, že přichází doba, kdy díky nastavení úhradového mechanismu můžeme začít používat inhibitory CDK4/6 v každodenní klinické praxi. Doufám, že jejich širší uplatnění u žen s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu nebude probíhat jako podle absurdního dramatu Čekání na Godota a že stále nebudeme nuceni psát žádosti na pojišťovnu.“

I toto konstatování zaznělo na satelitním sympoziu společnosti Pfizer, které bylo součástí 43. brněnských onkologických dnů 2019, a to během vystoupení MUDr. Markéty Palácové z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. Ta se zaměřila na to, jak u pacientek léčených inhibitory CDK4/6, zejména palbociklibem, řešit nežádoucí účinky – i s ohledem na zkušenosti s tímto přípravkem z vlastního pracoviště.

Výskyt toxicity v čase nenarůstá

„Víme, že bezpečnostní profil palbociklibu je napříč všemi třemi studiemi PALOMA konzistentní. Nejčastější komplikací je hematologická toxicita, kdy převažuje neutropenie stupně 3–4, avšak nekomplikovaná a s nízkým rizikem rozvoje febrilní neutropenie. Pokles neutrofilů přitom bývá, na rozdíl od jejich vysokého výskytu, klinicky poměrně málo symptomatický. Dále se v menší míře objevuje leukopenie, anemie a trombocytopenie,“ připomněla MUDr. Palácová. Incidence nehematologických nežádoucích účinků při podávání palbociklibu byla v programu PALOMA nízká, většina událostí byla maximálně mírné závažnosti. Nejčastěji byly hlášeny infekce, únava, zažívací potíže (především průjem) a mírná elevace jaterních testů. „Zvýšení ALT nebo AST mě zajímalo i z toho důvodu, že jsme měli možnost participovat na klinických studiích – a shodou okolností jsem měla zkušenosti s poměrně výraznou hepatotoxicitou u pacientky léčené inhibitory CDK4/6. Proto jsem si tuto komplikaci vybrala ke srovnání,“ vysvětlila MUDr. Palácová.

Jak vyplývá z recentní dlouhodobé bezpečnostní poolované analýzy (Diéras V et al., J Natl Cancer Inst 2018), toxicita palbociklibu jakéhokoli stupně je v souhrnu následující:

• neutropenie – 80,6 % (55,3 % stupně 3; 10,1 % stupně 4);
• průjem – 24,5 % (1 % stupně 3; 0 % stupně 4);
• elevace ALT – 8 % (1,8 % stupně 3–4);
• elevace AST – 8,6 % (2,5 % stupně 3–4).

Toxicita ribociklibu jakéhokoli stupně je podle SPC a studie MONALEESA-2 následující:

• neutropenie – 76,9 % (52,4 % stupně 3; 9,6 % stupně 4);
• průjem – 38,3 % (2,4 % stupně 3; 0 % stupně 4);
• abnormální jaterní funkce (zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu) – 20,1 % (10,2 % stupně 3–4);
• prodloužení intervalu QTc – 5,6 %.

Toxicita abemaciklibu jakéhokoli stupně je podle SPC následující:

• neutropenie – 45,1 % (22,9 % stupně 3; 2,5 % stupně 4);
• průjem – 84,6 % (11,7 % stupně 3; 0 % stupně 4);
• elevace ALT – 15,1 % (6,1 % stupně 3–4);
• elevace AST – 14,2 % (4,2 % stupně 3–4);
• výskyt tromboembolických příhod – 5,3 %.

„Je zřejmé, že ribociklib má s palbociklibem srovnatelný výskyt neutropenie, v případě abemaciklibu je výrazně nižší, zhruba poloviční, naopak u něj dominují průjmové komplikace,“ komentovala MUDr. Palácová s tím, že u abemaciklibu jsou navíc zmiňovány tromboembolické komplikace a u ribociklibu prodloužení intervalu QTc. V této souvislosti upozornila na recentní práci Durairaje C et al. (Anticancer Drugs 2018), která prokázala, že při terapii palbociklibem v kombinaci s letrozolem nebyl pozorován žádný vliv na délku intervalu QTc ani jiné změny EKG. „Poolovaná analýza Diérasové dále ukazuje, že při dlouhodobém podávání tohoto inhibitoru CDK4/6 výskyt toxicity v čase zásadně nenarůstá, asi jen s výjimkou únavy,“ dodala přednášející.

Kontrola krevního obrazu je klíčová

Jak tedy v klinické praxi řešit toxicitu palbociklibu? MUDr. Palácová uvedla, že zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení či odložení dávky anebo její úpravu – doporučená dávka je 125 mg/den, při prvním snížení pak 100 a při druhém 75 mg/den, přičemž je-li nutná další redukce, podávání palbociklibu musí být přerušeno.

Co se týká neutropenie, resp. hematologické toxicity obecně, postup je následující:

• stupeň 1 (absolutní počet neutrofilů ANC pod dolní mez normálu až 1 500/mm³) nebo stupeň 2 (ANC 1 000 až < 1 500/mm³) – úprava dávky není nutná;
• stupeň 3 (ANC 500 až < 1 000/mm³) – 1. den cyklu nepodávat palbociklib, zopakovat kontrolu krevního obrazu do týdne, pokud dojde k úpravě na stupeň ≤ 2, lze zahájit další cyklus se stejnou dávkou; 15. den prvních dvou cyklů pokračovat terapií v aktuální dávce do dokončení cyklu; 22. den provést kontrolu krevního obrazu; v následujících cyklech zvážit redukci dávky u protrahovaného (více než týden) zotavení z neutropenie stupně 3 nebo rekurentní neutropenie stupně 3;
• stupeň 3 + horečka ≥ 38,5 °C anebo infekce – kdykoli přerušit podávání až do úpravy na stupeň ≤ 2, léčbu obnovit s redukovanou dávkou;
• stupeň 4 – kdykoli přerušit podávání až do úpravy na stupeň ≤ 2, léčbu obnovit s redukovanou dávkou.

Co se týká nehematologické toxicity při léčbě palbociklibem, postup je následující:

• stupeň 1 nebo 2 – úprava dávky není nutná;
• stupeň ≥ 3 (přetrvává-li navzdory farmakoterapii) – přerušit podávání do doby, než dojde k úpravě příznaků na stupeň ≤ 1, případně na stupeň ≤ 2, nepředstavuje-li to pro pacienta bezpečnostní riziko, léčbu obnovit s redukovanou dávkou.

„Před podáním palbociklibu a na začátku každého cyklu je potřeba kontrolovat krevní obraz, stejně tak 15. den prvních dvou cyklů, a dále tehdy, když je to klinicky indikováno,“ připomněla MUDr. Palácová kontrolní odběry podle SPC a dodala, že je tomu obdobně i v případě ribociklibu a abemaciklibu. „Dojde-li u nemocných léčených palbociklibem v prvních šesti cyklech k výskytu neutropenie maximálně stupně 2, postačí kontrola kompletního krevního obrazu jednou za 3 měsíce před zahájením následujících cyklů, nebo je-li k tomu klinická indikace,“ upřesnila přednášející. Pokud jde o monitoraci jaterních funkcí při terapii inhibitory CDK4/6, vyžadována není u palbociklibu, u ostatních dvou přípravků je třeba ji provést 1. a 14. den prvních dvou cyklů, 1. den u třetího a čtvrtého cyklu a dále podle potřeby.

Ovlivňuje redukce dávky efektivitu?

Následně MUDr. Palácová znovu obrátila pozornost na poolovanou analýzu Diérasové V et al., aby připomněla, že podle souhrnných dat studií PALOMA došlo u více než třetiny pacientek ke snížení dávky palbociklibu, u čtvrtiny přitom k redukci o jednu úroveň a u necelých 15 % o úrovně dvě. Zda má tato úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků vliv na účinnost palbociklibu, demonstrovala na výsledcích studie PALOMA-3, do které bylo zařazeno 521 žen s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během předchozí hormonální terapie a které absolvovaly maximálně jednu chemoterapii pro metastatické onemocnění. Randomizovány byly tedy k léčbě druhé linie, a to palbociklibem + fulvestrantem versus placebem + fulvestrantem. „Víme, že k alespoň jednomu snížení dávky došlo u přibližně třetiny pacientek, k trvalému přerušení pak u 4 % v rameni s palbociklibem a 2 % s placebem,“ uvedla přednášející. Dodala, že detailní bezpečnostní analýza (Verma S et al., Oncologist 2016) studie PALOMA-3 poukázala na fakt, že medián přežití bez progrese (PFS) se u nemocných s ≥ 1 redukcí dávky palbociklibu a bez ní nijak zásadně nelišil – konkrétně činil 10,2 versus 9,5 měsíce (HR 0,74; p = 0,09).

Bezpečnost palbociklibu potvrzují i „real-world“ data

V poslední části své přednášky se MUDr. Palácová zmínila o několika pracích s palbociklibem z reálné klinické praxe. Studie Cliftonové K et al., prezentovaná na ASCO 2018 (abstrakt 10039), se například zabývala efektivitou a bezpečností tohoto inhibitoru CDK4/6 u populace starších pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Zařazeno bylo 605 žen, přičemž 160 z nich bylo ve věku ≥ 65 let. „Z výsledků vyplynulo, že s ohledem na incidenci toxicity nebyl mezi staršími a mladšími nemocnými statisticky významný rozdíl – 21 % vs. 23 %. Nicméně co se týká časné redukce dávky a odkladu podání, to už byl rozdíl ve prospěch mladších žen,“ upřesnila MUDr. Palácová. Zdůraznila však, že 65leté a starší pacientky měly výrazně lepší medián PFS (HR 0,72; p = 0,009).

Retrospektivní studie IRIS (Ibrance Real World Insights) zase hodnotila 12měsíční interval PFS a celkového přežití (OS) u žen s HR+/HER2– pokročilým nebo metastatickým nádorem prsu, léčených palbociklibem na pracovištích v USA, Argentině a Německu. MUDr. Palácová prezentovala recentní data ze Spojených států (Taylor-Stokes G et al., Breast 2019) s více než 650 pacientkami – 360 z nich dostávalo kombinaci palbociklibu s inhibitorem aromatázy a 292 kombinaci palbociklibu s fulvestrantem. Ukázalo se, že 12měsíční PFS činil 84,1 %, resp. 79,8 %, a 12měsíční OS 95,1 %, resp. 87,9 %. Prokázána tudíž byla vysoká účinnost inhibitoru CDK4/6 také v „real-world“ prostředí.

Na závěr MUDr. Palácová stručně představila soubor 25 pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu z vlastního pracoviště, jimž byl podán palbociklib. Do analýzy však zahrnula pouze 17 z nich, a to ty, které byly léčeny minimálně 3 měsíce, přičemž medián věku činil 54 let (33–77 let). Kombinace palbociklibu s letrozolem byla indikována v osmi případech a vždy v první linii, s fulvestrantem pak u devíti žen – pětkrát v první a čtyřikrát ve druhé linii. „K redukci dávky ze 125 na 100 mg jsme museli přistoupit u dvou nemocných, k odkladu zahájení nového cyklu u devíti pacientek,“ upřesnila přednášející s tím, že medián terapie palbociklibem byl 5 měsíců, nejdéle je přitom podáván již 17 měsíců, bez nutnosti snížení dávky a s minimální toxicitou. U jedné ženy, která měla revmatoidní artritidu a byla dlouhodobě léčena kortikoidy, došlo během léčby palbociklibem k opakovaným infekcím s nutností hospitalizace, proto u ní musela být tato terapie ukončena.

„Pokud srovnáme výskyt nežádoucích účinků z naší klinické praxe s klinickými studiemi, zjistíme, že jsme měli zhruba dvojnásobně méně závažných neutropenií stupně 3–4, konkrétně v 29 % případů. Naopak jsme o něco častěji pozorovali trombocytopenie stupně 1, klinicky asymptomatické, a to rovněž u 29 % pacientek,“ konstatovala MUDr. Palácová. Z hlediska nehematologické toxicity, jež byla zaznamenána jen epizodicky, byla u jedné ženy hlášena již zmíněná recidivující infekce a u tří nemocných únava.

(red)