Jakou léčbu zvolit po selhání inhibitorů CDK4/6 u HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu?

Přibližně 20 % pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu je rezistentních na úvodní terapii inhibitory CDK4/6 s hormonální léčbou a téměř všechny nemocné do fáze rezistence v jejím průběhu dospějí. Jaké jsou současné možnosti následných linií terapie a jakým směrem se ubírá klinický vývoj? Touto problematikou se zabývala MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně v rámci svého sdělení na 44. brněnských onkologických dnech.

„Ačkoliv máme v používání inhibitorů CDK4/6 za zbytkem vyspělého světa zpoždění, už i my se v našich ambulancích setkáváme s ženami s progresí onemocnění při této léčbě,“ zahájila svou přednášku M. Palácová a pokračovala: „A přestože potenciálních alternativ kombinované léčby je velké množství, v reálné praxi pak vybíráme jen z omezených možností a samozřejmě s tím jde ruku v ruce volba správné sekvence jednotlivých režimů.“

Jaké faktory tedy volbu sekvence ovlivňují? Až 20 % pacientek je rezistentních na úvodní kombinaci inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) s hormonální terapií (Jing X et al., Current Oncol Reports 2020) a téměř všechny pak dospějí do fáze rezistence po předchozím efektu této léčby. Při rozhodování o dalším přístupu pak hraje roli zejména rychlost progrese a rozsah onemocnění, výkonnostní stav pacientky, její věk a compliance. Jaký může být další management, přiblížila M. Palácová: „V současnosti máme po selhání úvodní terapie inhibitory CDK4/6 s hormonální léčbou možnost pokračovat v jiné hormonální léčbě či přejít na kombinaci endokrinní a cílené terapie. V dnešní době se používá exemestan s everolimusem a v budoucnosti by mohl být k dispozici pro určitou podskupinu žen s mutací PI3 kinázy také alpelisib s fulvestrantem. Můžeme také zvolit chemoterapii, kde sice existuje širší možnost volby mezi jednotlivými přípravky, nicméně dle Lisabonských doporučení by nejdříve měly být u nemocných s tímto typem nádoru vyčerpány možnosti hormonální léčby, než se k chemoterapii přistoupí. Pokud samozřejmě nedochází ke vzniku viscerální krize, kde je chemoterapie jednoznačně indikována.“

Kam směřuje budoucí vývoj?

Na základě dostupných možností léčby jsou designovány klinické studie, a lze tedy předpokládat rozšíření o další alternativy. „Jedním z potenciálních přístupů v okamžiku progrese na kombinaci inhibitoru CDK4/6 s hormonální léčbou je výměna hormonální terapie s pokračováním inhibitoru CDK4/6. Jinou variantou je ponechat hormonální léčbu a vyměnit dosavadní inhibitor CDK4/6 za jiný, popřípadě ke stávající kombinaci přidat další cílený lék, například inhibitor mTOR nebo PI3 kinázy,“ nastínila budoucí posun v přístupu k pacientkám M. Palácová (DeMichele A et al., ASCO 2018).

V současnosti není k druhé linii léčby příliš mnoho dat. Prvními vlaštovkami jsou informace ze studií PALOMA-2 a PALOMA-3. PALOMA-2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, zahrnující postmenopauzální ženy s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu bez předchozí léčby. Ty byly randomizovány v poměru 2 : 1 do skupiny léčené palbociklibem (PAL) s letrozolem (LET) a skupiny dostávající placebo (PBO) s letrozolem. Primárním cílem bylo přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené investigátorem (Fin RS et al., ASCO 2016). Po progresi choroby se studijní medikací pokračovalo přibližně 60 % pacientek v hormonální léčbě, více než 35 % žen podstoupilo chemoterapii a pouze 14 % dostalo everolimus (EVE) v kombinaci s exemestanem (EXE). „Častější indikace chemoterapie než kombinace everolimusu s exemestanem je poměrně překvapující, ale může to být způsobeno tím, že v některých zemích nemusí být tato kombinace hrazena,“ okomentovala druholiniovou léčbu M. Palácová. Ve třetí linii se pak poměry vyměnily. Zhruba třetina léčených dostala hormonální léčbu a necelé dvě třetiny pak chemoterapii (Rugo HS et al., Breast Cancer Res Treat 2019).

PALOMA-3 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu, jejichž onemocnění progredovalo s předchozí hormonální terapií. Porovnávala se kombinovaná léčba PAL + fulvestrant (FUL) oproti placebu s fulvestrantem (Turner NC et al., N Engl J Med 2015). Kombinovaná terapie signifikantně prodloužila medián doby do ukončení následné linie léčby (17,9 vs. 12,8 měsíce; HR = 0,62, 95% CI, 0,48-0,81; p = 0,0001) (Turner NC et al., SABCS 2016).

Proč zvažovat kombinaci everolimusu s exemestanem?

„Informace o kombinované léčbě everolimusem s exemestanem u pacientek předléčených inhibitory CDK4/6 jsou velmi limitované,“ uvedla M. Palácová. K dispozici jsou výsledky malé retrospektivní analýzy dat od 33 žen. Přežití bez progrese při kombinované léčbě EVE + EXE bylo srovnatelné u skupiny předléčených i nepředléčených CDK4/6i. Nicméně u předléčených nemocných bylo znatelně delší celkové přežití a předpokládá se, že tento efekt je dán právě léčbou CDK4/6i (Cook M et al., ASCO 2019).

„Je také známo, že dráha PI3K/AKT/mTOR hraje roli v přežití buněk hormonálně rezistentního karcinomu prsu a zároveň účinnost mTOR inhibitorů je stejná bez ohledu na přítomnost mutace PIK3CA,“ vysvětlila M. Palácová a pokračovala: „Zároveň preklinická data naznačují, že nádory rezistentní k inhibitorům CDK4/6 mají zkříženou rezistenci na jiné přípravky této třídy, ale signální dráha mTOR zůstává intaktní.“ Dalším argumentem jsou pak preklinické důkazy, že nádory rezistentní k léčbě PAL + FUL mohou být resenzitizovány k fulvestrantu, pokud jsou léčeny everolimusem nebo inhibitorem PI3K (O’Shaughnessy JA et al., Cancer Treat Rev 2018).

Existují biomarkery pro rezistenci k hormonální léčbě a inhibitorům CDK4/6?

„V současné době probíhá velké množství výzkumů, které se zaměřují na rezistenci k této léčebné kombinaci. Je třeba zdůraznit, že nejde jen o rezistenci k inhibitorům CDK4/6, ale část nádorů vyvine rezistenci také k hormonální léčbě,“ vysvětlila M. Palácová a pokračovala: „Pokud bychom se ale věnovali jen rezistenci k inhibitorům CDK4/6, bylo prokázáno, že s de novo rezistencí je spojována overexprese cyklinu E. Ve studii PALOMA-3 měly pacientky s takovou overexpresí poloviční benefit v parametru doby do progrese onemocnění. S rezistencí je spojena i amplifikace genu pro FGFR.“

Se získanou rezistencí k CDK4/6i je jednoznačně spojena mutace genu RB1, ale jak se ukázalo ve studii PALOMA-3, tato aberace je poměrně vzácná a vyskytovala se u necelých 5 % léčených (Condorelli R et al., Ann Oncol 2018). Ve stejné studii byla také sledována dynamika mutací PIK3CA a ESR1. Bylo zjištěno, že 6 % pacientek v úvodu terapie bez mutace v PIK3CA mělo novou mutaci při ukončení režimu pro progresivní onemocnění (O’Leary B et al., Cancer Discov 2018).

Aktuální Lisabonská doporučení pro sekvenci léčby

„Algoritmus je poměrně složitý, protože záleží, zda byly pacientky předléčeny hormonální terapií či nebyly, a také na jejich úvodní klinické historii. Lze ale obecně říci, že ženy léčené v první linii kombinací inhibitoru CDK4/6 s hormonální terapií mají mnohem lepší výsledky přežití v porovnání s hormonální monoterapií či chemoterapií,“ uvedla M. Palácová a k doporučení dále dodala: „Obecně lze dále říci, že chemoterapie by měla být indikována až po vyčerpání všech možností hormonální léčby, přičemž jasná sekvence není v tuto chvíli známa. Svou roli ale bude hrát i úhrada jednotlivých režimů z veřejného zdravotního pojištění.“

Závěr

Rezistence ke kombinované léčbě CDK4/6i a hormonální terapii vzniká prakticky u všech pacientek a je třeba si uvědomit, že rezistence se může vyvinout k oběma složkám režimu. V současné době se další linie léčby řídí spíše klinickými parametry nemocných žen nežli jasnou evidencí z výzkumů. Nicméně i data z reálné klinické praxe ukazují jistý benefit podání další linie hormonální léčby, popřípadě v kombinaci s cílenou léčbou (EVE + EXE), po progresi na inhibitorech CDK4/6 před chemoterapií.

V současné době je zkoumáno velké množství biomarkerů rezistence a senzitivity ke konkrétní léčbě a na základě toho lze předpokládat, že v relativně blízké budoucnosti bude možné stanovit sekvenční terapii více personalizovaně.

(red)