Multigenové testy u hormonálně dependentních karcinomů prsu: jak testovat smysluplně?

Vysoká heterogenita hormonálně dependentních (HR+) nádorů prsu přímo volá po nutnosti individualizace léčby. Tu umožňují multigenové testy (MGA), díky nimž lze snáze rozhodnout o nutnosti eskalace, či naopak možnosti deeskalace léčby. To je velmi výhodné zejména při rozhodování o podání chemoterapie, jejíž toxicita a vliv na kvalitu života pacientek může být devastující. Přestože existuje celá řada různých MGA, prognostický i prediktivní význam byl prokázán pouze u testu Oncotype DX. Tento test projevil svou efektivitu ve více studiích a velmi dobré zkušenosti s ním jsou hlášeny i z klinické praxe. Jeho používání doporučují jak guidelines ASCO (American Society of Clinical Oncology), tak NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

Přestože u karcinomu prsu s pozitivitou estrogenových receptorů (ER), které současně neexprimují receptory pro epidermální růstový faktor (ER+/HER2–), existují jisté prediktivní markery, spoléhat se při indikaci chemoterapie pouze na ně není smysluplné a často to vede k její indikaci tam, kde nemůže mít efekt. HR+ karcinom prsu totiž představuje velmi heterogenní onemocnění, jehož různorodost dokládá i molekulární klasifikace. Podle té je naprosto jasné, že nejde o jeden nádor, ale o celou skupinu s odlišnými vlastnostmi vyžadujícími individuální přístup k adjuvantní léčbě.

Nelze samozřejmě zanedbat ani klinicko-patologické prediktory – vlastnosti tumoru (velikost, stav uzlin, stupeň diferenciace a proliferační aktivita nádorových buněk apod.) – a faktory na straně pacientky (věk, výkonnostní stav, vztah k menopauze).

Adjuvantní chemoterapie je nadužívána

Je již dlouho známo, že tzv. luminální typ A karcinomu prsu má lepší prognózu než luminální typ B, typ bazální nebo HER2+ tumor. Indikovat však adjuvantní chemoterapii jen podle tohoto rozdělení by jistě nebylo racionální. Chemoterapie snižuje mortalitu spojenou s karcinomem prsu až o 38 %, a je-li následována hormonální léčbou, klesá v následujících letech riziko mortality až na polovinu. To však platí pouze v případě, že je chemoterapie správně indikována.

V posledních letech zažily rozmach testy MGA, které pomáhají stratifikovat nemocné dle rizika recidivy onemocnění. Kladou si za cíl předpovědět výši rizika relapsu ER+/HER2– nádorů prsu po ukončení adjuvantní léčby, predikovat účinnost adjuvantní chemoterapie a určit optimální léčebný režim.

Co jsou vlastně MGA zač? Jde o testy založené na vyšetření vybraných genů, jejichž poměr a síla vyjádření ve fenotypu buňky umožňují odlišit na molekulární úrovni nízce a vysoce rizikový karcinom prsu. K analýze genové exprese jsou využívány metody DNA microarray (vyšetření čerstvé či mražené nádorové tkáně) a qRT-PCR (vyšetření v parafínu fixované tkáně). Pokles ceny vyšetření pomocí MGA umožnil jejich rozšíření do klinické praxe.

Oncotype DX je světově nejpoužívanějším testem

Aby MGA dobře fungoval, musí být schopen přesně a spolehlivě změřit část genomu, která je předmětem zájmu, přesně predikovat prognózu nemocných 5–10 let po operaci a být užitečný v rozhodovacím procesu volby adjuvantní terapie ve srovnání s běžnými prediktory. Úroveň průkaznosti studií dokládajících efekt jednotlivých MGA se liší, zkušenosti s použitím těch nejznámějších však jejich význam ukazují poměrně jasně.

Existuje důvod, proč je ve světě nejčastěji používaným MGA Oncotype DX? Pro jeho využití hovoří zejména velmi příznivé výsledky studie TAILORx.

Jde o velkou studii, do níž bylo zapojeno více než 10 000 pacientek; medián follow-up činil 11 let. Do studie byly zařazeny pacientky s HR+/HER2– tumory, s negativitou uzlin a ve stadiu T1c–T2. Primárním endpointem byl průkaz non-inferiority samostatné hormonální léčby oproti chemoterapii následované hormonální léčbou. Non-inferiorita byla definována jako nepřítomnost rekurence invazivní choroby, rozvoje dalšího primárního tumoru či úmrtí. Sekundární endpointy představovala délka přežití bez invazivní choroby (IDFS) a délka intervalu bez známek vzdáleného relapsu (DRFS).

Dle výsledků Oncotype DX byly pacientky rozděleny do několika ramen. Rameno A zahrnulo pacientky s nízkým skóre rekurence (RS) dle testu (0–10), které obdržely pouze hormonální léčbu – šlo o 1 619 pacientek. Nemocné s intermediárním rizikem dle RS (11–25) byly randomizovány do ramene B (léčba pouze hormonální léčbou, experimentální rameno), v němž skončilo 3 399 nemocných, a ramene C (standardní kombinace hormonální léčby a chemoterapie) s 3 312 pacientkami. V rameni D byly pacientky s vysokým RS (26–100), které obdržely kombinaci chemoterapie a hormonální léčby.

Hodnota „skóre rekurence“ pomůže rozhodnout o léčbě

Výsledky po 12 letech sledování od zahájení studie potvrdily, že přidání chemoterapie nepřináší pacientkám s HR+/HER2– invazivními tumory bez postižení uzlin a RS dle Oncotype DX 11–25 žádný benefit. Jistou výhodu mělo využití chemoterapie u žen pod 50 let, které měly RS mezi 21–25 body, a u žen pod 50 s RS mezi 16–20, ale s vysokým klinickým rizikem. Zhodnocení dat po 12 letech také ukázalo, že jsou u sledovaných pacientek častější pozdní rekurence oproti časným.

Studie TAILORx jasně definovala Oncotype DX jako standardní pomoc při rozhodování o adjuvantní chemoterapii. Tento test dokáže identifikovat pacientky, které budou benefitovat z chemoterapie, rozhodnout o významnosti tohoto benefitu a ujasnit léčebná rozhodnutí u pacientek s invazivními časnými HR+/HER2– tumory s negativitou uzlin.

Jak ale Oncotype DX funguje? Selekcí z 250 kandidátních genů na vzorcích od 447 pacientek byla ustanovena platforma 16 s nádorem asociovaných genů a 5 genů referenčních, které jsou vyšetřovány metodou qRT-PCR z RNA extrahované z formalínem fixovaných vzorků zalitých v parafínu (FFPE). Vybrané geny mají zejména negativní prognostický význam a jsou spojeny s invazivitou nádoru, predikcí efektu chemoterapie, některé z nich jsou spojeny ale i s pozitivní prognózou. Výsledkem testu je zmiňované RS, které se stanovuje pomocí vzájemného poměru sledovaných genů dosazeného do matematického modelu. Nabývá hodnot 0–100, přičemž čím vyšší je převaha negativně prognostických genů, tím vyšší je i skóre.

Klinicko-patologické ukazatele „klamou tělem“, genomika nikoliv

Mezi karcinomy s vysokým RS mohou patřit i nádory dobře diferencované (G1); naopak velmi nízce diferencované nádory mohou mít RS nižší. Toto zjištění pochází ze subanalýz studie NSABP B20, které dále prokázaly velmi podobnou závislost v parametrech velikosti nádoru, věku nemocné či Ki-67. Tím se jen potvrzuje, že běžně hodnotitelné klinicko-patologické vlastnosti k odhadu chování tumoru nejsou dostatečné.

K testování pomocí Oncotype DX se kloní i guidelines ASCO a NCCN. V guidelines NCCN z letošního roku je Oncotype DX jediným testem MGA zmíněným přímo v rozhodovacím algoritmu, je označen za jediný prediktivní test a jako jediný je také zařazen v kategorii „preffered“ u postmenopauzálních N0/N1 pacientek. ASCO doporučení z loňského roku označila Oncotype DX za jediný silně doporučený MGA pro všechny N0 a postmenopauzální N1 pacientky, a to bez ohledu na klinické riziko.

A jaké jsou zkušenosti s použitím Oncotype DX v praxi? Není třeba hledat v zahraničí – Oncotype DX je dostupný i v České republice. Je schválen všemi zdravotními pojišťovnami, byť některé úhradu podmiňují schválením revizním lékařem. Úhrada je omezena pro pacientky s nádorem G2, ER+/HER2–, N0 a současně s jedním z rizikových faktorů, jako je negativita progesteronových receptorů (PR) a vysoká hodnota Ki-67. Vyšetření musí indikovat klinický onkolog z komplexního onkologického centra. Vzorek nádorové tkáně je zaslán do centrální laboratoře, která sídlí v USA, výsledek je pak dodán elektronicky do 14 dní.

Důležitá je také otázka zaměnitelnosti testu Oncotype DX s ostatními multigenovými testy. Studie OPTIMA potvrdila, že multigenové testy nejsou stejné a stratifikují pacienty odlišně. Každý multigenový test je jedinečný, protože hodnotí různé panely genů. Přínosy prokázané u jednoho MGA proto nelze přenést na test jiný. Ve prospěch výběru testu Oncotype DX hovoří mimo jiné i vysoká klinické evidence, která se opírá o 12letý follow-up nezávislé studie TailorX. Ta potvrdila správnost stratifikace pacientek při prvním vyšetření tímto testem.

V České republice je Oncotype DX hrazen všemi pojišťovnami a přináší výsledky

Pacientkám vyšetřeným v rámci běžné praxe je test Oncotype DX hrazen ze zdravotního pojištění. Zajímavý je případ nemocné, u níž bylo přistoupeno k výjimce z indikačních kritérií. Šlo o polymorbidní pacientku ve věku 66 let – hypertoničku, diabetičku po nedávném infarktu myokardu a s poklesem ejekční frakce levé komory. Adjuvantní chemoterapie by byla pro takovou pacientku vysoce riziková. Oncotype DX ukázal RS 17, což znamenalo riziko relapsu nemoci 11 %. Na základě tohoto zjištění pacientka zahájila pouze hormonální léčbu, s dobrou tolerancí.

Jiná kazuistika ukázala, že ani nosičky mutace BRCA1 nemusejí patřit mezi vysoce rizikové nemocné stran rekurence. U 39leté pacientky po ablaci z důvodu invazivního duktálního karcinomu o velikosti 22 mm, G2, ER v 90 %, PR v 60 % nádorových buněk, HER2 skóre 2+, negativní dle FISH, Ki-67 15 % vyšlo RS skóre 11, tedy velmi nízké riziko relapsu (8 %).

Hrozivě vypadal případ ženy s invazivním mikropapilárním karcinomem prsu o velikosti 16 mm s lymfoangioinvazí, pozitivitou sentinelové uzliny, Ki-67 35 % a PR pouze 15 %. I přes všechny rizikové faktory (Ki-67 nad 20 %, pozitivita uzliny, nízká exprese PR) bylo RS skóre (a tedy i riziko relapsu v následujících 10 letech) nízké, a tak mohla být zahájena pouze adjuvantní hormonální léčba.

Oncotype DX je molekulárně genetické vyšetření, které zásadním způsobem pomáhá s rozhodnutím o nutnosti adjuvantní chemoterapie u pacientek s HR+/HER2– časnými invazivními tumory. Poskytuje informaci o riziku relapsu choroby. Ve světě se díky velmi pozitivním výsledkům studií a neméně kladným zkušenostem z reálné praxe stal nejpoužívanějším MGA, jehož efektivitu reflektují i guidelines renomovaných onkologických odborných společností. V České republice je dostupný od roku 2014 a je hrazen zdravotními pojišťovnami. Pacientkami je možnost testování přijímána velmi pozitivně. Jelikož jde o nástroj, který může zásadně zvýšit kvalitu života nemocných, bylo by nemístné jeho využití opomenout.

(red)