Na ženy s pokročilým karcinomem prsu a zárodečnou mutací genů BRCA vědci nezapomínají

Stále častěji se v mezinárodní a následně i české onkologii hovoří o léčbě pacientek s pokročilým karcinomem prsu a prokázanou zárodečnou mutací BRCA (gBRCA), které měly donedávna k dispozici pouze chemoterapii. V posledních letech však v této oblasti probíhá intenzivní výzkum a pro léčbu této skupiny nemocných již byly schváleny některé nové přípravky. Jedním z nich je i talazoparib, léčivo ze skupiny inhibitorů PARP. Informaci o výsledcích, kterých dosahuje v reálné klinické praxi, připravila pro kongres European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual Congress 2020) Dr. Suzette Delalogeová, MSc, z francouzského Institute Gustave Roussy ve Villejuif u Paříže. Sdělení této autorky přednesl prof. Adam Brufsky, MD, PhD, z University of Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

Aktuální guidelines doporučují genetické testování, jakmile je to možné, u širokého spektra pacientek s karcinomem prsu. Neméně důležitý je i screening v rodině ženy s potvrzenou mutací gBRCA, protože znalost genetického profilu s sebou může přinést klinický benefit ve smyslu indikace nejvhodnější terapie, respektive u zdravých nositelek mutace nabídku preventivní bilaterální mastektomie.

Screening s sebou ale samozřejmě nese některé překážky. Problémem může být identifikace pacientek, které splňují kritéria pro genetické testování, úhrada tohoto vyšetření, různé překážky na straně zdravotnického systému, ale i konkrétního člověka – ne všichni totiž chtějí vědět, zda jsou nositeli mutace či nikoliv. V neposlední řadě je velkým tématem (ne)dostupnost genetického poradenství, jak uvedl A. Brufsky: „To je velký problém, který trápí zdravotnické systémy na celém světě. Osoby, které se daly otestovat a jsou nositeli mutace, často nevědí, co s nimi bude dál. Genetické poradenství je poměrně nedostupnou službou a my si nemůžeme dovolit nechat tyto lidi bezprizorně čekat. Jde o oblast, kterou je rozhodně potřeba řešit.“

Současné možnosti léčby pro pacientky s mutací BRCA

Na prvním místě v terapeutickém algoritmu u populace žen s pokročilým zhoubným nádorem prsu a prokázanou mutací gBRCA jsou inhibitory poly(ADP ribóza)polymerázy (PARP) – olaparib a talazoparib. U triple negativního karcinomu prsu (TNBC) je při pozitivní expresi ligandu 1 pro receptor programované buněčné smrti (PD-L1) volbou imunoterapie (atezolizumab) v kombinaci s nab-paklitaxelem, dále pak jiná chemoterapie, a i v případě tohoto nádorového fenotypu připadají v úvahu inhibitory PARP.

Léčba inhibitory PARP v první linii u pacientek s metastatickým karcinomem a potvrzenou mutací gBRCA je doporučena těmito onkologickými guidelines:

• ABC5 (International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer) – doporučeno pro pacientky s HER2– pokročilým karcinomem prsu s přítomnou mutací gBRCA;
• NCCN (National Comprehensive Cancer Network) – preferovaná terapie kategorie 1 pro všechny nemocné s mutacemi gBRCA1/2 ve stadiu IV;
• ASCO (American Society of Clinical Oncology) – doporučeno pro pacientky s HER2– metastatickým karcinomem prsu a prokázanou mutací gBRCA1/2 v první až třetí linii léčby.

„Jediným opravdovým rozdílem mezi jednotlivými doporučeními je kritérium stavu HER2. Potkáváme totiž i ženy HER2 pozitivní s mutacemi BRCA, a i když jich není mnoho, právě guidelines NCCN nám dávají možnost jim podávat inhibitory PARP,“ okomentoval A. Brufsky mezinárodní konsenzus.

Při progresi onemocnění během podávání iniciální terapie pak připadají v úvahu opět inhibitory PARP, léčba založená na hormonální terapii, například inhibitor CDK4/6 v kombinaci s fulvestrantem, dále pak konvenční nebo na platině založená chemoterapie. Jakou strategii zvolit a čím se při dalším rozhodování řídit, okomentoval A. Brufsky následovně: „Jde o lékařské umění a nikdo vám přesně neřekne, kterou terapii dané ženě indikovat. Je potřeba zvážit účinnost a bezpečnostní profil přípravku, jeho vliv na kvalitu života a v neposlední řadě pacientčino přání. Můžeme se nechat vést odbornou literaturou, ale stejně nakonec rozhodnutí, založené na klinickém posouzení daného případu, musíme učinit my – lékaři.“

Jaká jsou k dispozici data pro inhibitory PARP?

V klinické studii EMBRACA s talazoparibem bylo prokázáno signifikantně delší přežití bez progrese onemocnění (PFS) v porovnání s chemoterapií (medián PFS 8,6 vs. 5,6 měsíce; p < 0,001; HR = 0,54), riziko progrese tedy talazoparib snížil o 46 %. Tento benefit byl pozorován napříč všemi sledovanými podskupinami pacientů, a to bez ohledu na linii podání a předchozí terapii. Léčebná odpověď (ORR) byla častěji zaznamenána u talazoparibu než v rameni s chemoterapií, a i zde u nemocných všech klinických charakteristik. Například u žen s HR+/HER2– karcinomem prsu a viscerálními metastázami dosáhl léčebné odpovědi přibližně dvojnásobek pacientek léčených talazoparibem (cca 63 %) než léčených chemoterapií. Vyšší byl i klinický benefit, ve většině sledovaných podskupin až dvojnásobný, a v populaci s metastázami v mozku pak více než trojnásobný (65 % u talazoparibu vs. 20 % u chemoterapie) (Rugo HS et al., JNCI Cancer Spectr 2019).

Olaparib byl hodnocen ve studii OlympiAD. I zde bylo PFS signifikantně delší ve srovnání s chemoterapií (medián 7,0 vs. 4,2 měsíce; p < 0,001; HR = 0,58).

„Data z obou studií jsou vesměs konzistentní. Relativní riziko progrese je porovnatelné a rozdíly v absolutních číslech jsou dány zejména výběrem pacientů v jednotlivých hodnoceních,“ zhodnotil výsledky A. Brufsky a dál je rozvedl: „Navzdory tomu, že byl u obou přípravků prokázán benefit ve smyslu prodloužení přežití bez progrese, nebylo tomu tak u celkového přežití. Jde o velmi zajímavé, a hlavně překvapivé zjištění. U tak rychle progredujícího onemocnění, jakým je metastatický karcinom prsu s mutací BRCA, bych očekával, že v případě benefitu přežití bez progrese a dalších zástupných cílových parametrů bude významně prodlouženo i celkové přežití. Zjistit, proč tomu tak nebylo, je jistě téma pro odbornou lékařskou komunitu.“

Jak funguje talazoparib v reálné praxi?

Efektivitu talazoparibu u takto terapeuticky komplikované skupiny nemocných ukázaly dvě prezentované kazuistiky.

První žena, s neznámou rodinnou anamnézou, byla poprvé diagnostikována v jejích 40 letech, v roce 2014. Závěry všech vyšetření prokázaly HR+/HER2– karcinom prsu ve stadiu T4b N3 M1 s kostními metastázami. Pacientka odmítla genetické testování. Byla léčena čtyřmi cykly FEC (5-fluorouracil, epidoxorubicin a cyklofosfamid) plus paklitaxel, radioterapií, následně kombinací tamoxifen, LHRH agonista a denosumab s terapeutickou odpovědí. V únoru 2017 došlo k částečné progresi v kostech, načež byla zahájena terapie letrozolem (inhibitory CDK4/6 nebyly v té době k dispozici) a choroba se stabilizovala. V červnu toho samého roku byla v kostech opět zaznamenána progrese, byla indikována kombinace exemestan a everolimus s dobrou léčebnou odpovědí. V prosinci 2017 onemocnění opět progredovalo, tentokrát nejen v kostech, ale objevily se i jaterní metastázy. Na podaný kapecitabin nádor částečně zareagoval. V červenci následujícího roku ale došlo k zásadní a velmi rychlé symptomatické progresi s multiorgánovým metastatickým postižením. Výkonnostní stav se zhoršil na ECOG PS 2. V té době pacientka přistoupila na genetické vyšetření, které potvrdilo mutaci gBRCA2. Jaká je optimální další strategie pro ženy s tímto klinickým profilem?

Jasnou volbou by měl být talazoparib v monoterapii. V porovnání s chemoterapií prokázal účinnost u HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu, má zvládnutelný bezpečnostní profil, pozitivní vliv na kvalitu života, symptomy a funkční status a užívá se jednou denně perorálně. V úvahu by mohla připadat kombinace inhibitor CDK4/6 s fulvestrantem, ta však nebyla studována v populaci s mutacemi gBRCA, stejně jako chybějí prospektivní data pro chemoterapii založená na platině. Standardní chemoterapie měla v přímém porovnání s inhibitory PARP horší výsledky.

Nicméně v době této kazuistiky, v červenci 2018, nebyly inhibitory PARP k dispozici. Pacientka byla proto léčena kombinací karboplatina a gemcitabin; během této léčby dosáhla částečné odpovědi. V lednu 2019 bylo zahájeno podávání talazoparibu v dávce 1 mg. O dva měsíce později vyšetření zjistilo anemii stupně 3 s nutností redukce dávky na 0,75 mg/den. Nyní je pacientka více než 20 měsíců léčena talazoparibem a bez progrese žije již 27 měsíců. Nachází se v téměř kompletní remisi a žije normální život při výkonnostním stavu ECOG PS 0.

„Takové případy je prostě hezké vidět. Lék je velmi dobře tolerován, a i když se anemie objevit může, byla v tomto případě dobře zvládnutelná redukcí dávky. Navíc anemie může vznikat v důsledku farmakodynamiky a farmakogenomiky a jsou dostupná data, která říkají, že pacientky s anemií stupně 3 a vyššího byly zároveň vystaveny vyšší expozici léku. Snížením dávky se tedy dostávají zpět do ,bezpečné zóny‘ účinnosti a toxicity. Podobný fenomén je znám i u kapecitabinu,“ ukončil první kazuistiku A. Brufsky. Že redukce dávky talazoparibu u těžce anemických žen statisticky signifikantně nezvyšuje riziko progrese nebo úmrtí (p = 0,49; HR = 1,118) ve srovnání s neanemickými ženami, bylo prokázáno v recentně publikované studii (Hurvitz SA et al., Oncologist 2020).

Druhou prezentovanou kazuistikou byl případ mladé ženy s TNBC a pozitivní rodinnou anamnézou karcinomu prsu s mutací gBRCA1 u matky. Tato žena na začátku roku 2012, kdy jí bylo 29 let, odmítla genetické testování a screening zobrazovacími metodami. V dubnu 2012 si nahmatala rezistenci v pravém prsu s následně potvrzeným nálezem duktálního invazivního karcinomu o průměru 22 mm, třemi zasaženými lymfatickými uzlinami, TNBC. Podstoupila chirurgickou léčbu s čtyřmi cykly adjuvantního režimu FEC 100, jeden cyklus docetaxelu, tři cykly paklitaxelu a radioterapie. Navzdory rodinné anamnéze odmítla preventivní mastektomii a nedostavila se k následnému vyšetření magnetickou rezonancí. V květnu 2019 měla nový nález karcinomu prsu, tentokrát v levém prsu, grade 3, velikosti 30 mm, N0, ER 30 %, PR 5 %, HER2 0. Byla provedena další chirurgická resekce s adjuvantní radioterapií, nicméně navzdory několika pokusům o vysvětlení další léčbu odmítla. V březnu 2020 ukázalo CT vyšetření mnohočetné metastatické postižení plic, které bylo asymptomatické. Biopsie potvrdila TNBC s negativitou PD-L1. Jaký přístup je možný u takové pacientky s TNBC?

Algoritmus u tohoto typu nádoru je zatím nejasný, nicméně pokud je přítomná mutace BRCA1/2, je nejspíš optimální volbou inhibitor PARP nebo chemoterapie založená na platině, u které bylo ve studii fáze III TNT zaznamenáno statisticky signifikantní prodloužení PFS a vyšší četnost léčebných odpovědí ve srovnání s docetaxelem (Tutt A et al., Nat Med 2018). Další alternativou, avšak pouze u imunologicky vhodného karcinomu (přítomnost lymfocytů infiltrujících tumor, PD-L1 pozitivita), je pak imunoterapie (atezolizumab a nab-paklitaxel). Možností je samozřejmě i konvenční chemoterapie (Thomssen C et al., Breast Care 2020). „Pokud by pacientka splňovala obě podmínky, tedy přítomnost mutace BRCA a exprese PD-L1, rozhodl bych se v první linii pro imunoterapii, protože tam byl prokázán benefit celkového přežití. Následně bych přistoupil k inhibitoru PARP,“ ukončil rozvahu A. Brufsky.

Na základě výše uvedených dat byla u této ženy v dubnu 2020 zahájena léčba talazoparibem v dávce 1 mg, s dosažením částečné odpovědi. V červenci ukázalo CT vyšetření negativní nález na plicích a o měsíc později byla potvrzena kompletní odpověď. Pacientka terapii velmi dobře snáší, nebyla potřeba úprava dávky a její kvalita života zůstala zachována.

Dobrá zpráva nakonec, alespoň pro pacientky s mutací gBRCA

Aktuální guidelines jasně doporučují časné genetické testování u všech pacientek, u kterých je to možné. Nemocným s pokročilým karcinomem prsu a potvrzenou mutací gBRCA by pak měly být nabídnuty inhibitory PARP, zejména u triple negativního karcinomu prsu. Inhibitory PARP totiž prokázaly konzistentní benefit v přežívání bez progrese oproti chemoterapii, mají zvládnutelný bezpečnostní profil a pozitivní vliv na kvalitu života.

V případě metastatického TNBC s pozitivitou PD-L1 není dosud jasné, zda v první linii indikovat inhibitory PARP, nebo imunochemoterapii.

(red)