Otázka dávky a délky: optimalizace endokrinní léčby raných karcinomů prsu s využitím genomiky

O potřebě deeskalace endokrinní léčby u pacientek s karcinomy prsu se z důvodu její toxicity v poslední době hovoří poměrně často – zvlášť vzhledem k výsledkům několika velkých studií. Její škodlivý vliv na kvalitu života je chronický a dobře měřitelný. Jak ale optimalizovat délku a dávkování endokrinní léčby u pacientek s ranými karcinomy prsu tak, aby nedošlo ke ztrátě léčebného účinku? O nutnosti dalšího hledání vhodných biomarkerů ke snížení zátěže této medikace přednášel na ASCO 2021 Fabrice André, MD, PhD, z Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris (Francie).

V poslední době vyšlo hned několik velkých studií, které ukázaly, že endokrinní léčba (ET) má podstatný vliv na kvalitu života pacientek s karcinomy prsu – a rozhodně ne v pozitivním slova smyslu. „Přesně proto vzniká potřeba nalézt vhodné biomarkery, které by mohly pomoci snížit zátěž endokrinní léčbou za současného zachování její efektivity,“ vysvětluje F. André.

Studie MINDACT se zaměřila na snahu identifikovat pomocí metody 70-gene signature MammaPrint (MP) pacientky s nejnižším rizikem progrese karcinomu prsu, které mohou dosáhnout vynikajících výsledků i bez použití ET. „Pro začátek je třeba si připomenout, že metoda MP byla vyvinuta u pacientek, které neobdržely žádnou adjuvantní terapii – pro testování hypotézy o vhodnosti zkracování endokrinnní léčby se tedy velmi dobře hodí,“ konstatuje F. André.

Deeskalovat ano, ale za stanovení vhodného poměru rizik a benefitů

Pomocí uvedené metody byly pacientky ve studii rozděleny do tří skupin dle rizikovosti. Nemocné s ultranízkým genomickým rizikem měly lepší výsledky terapie než pacientky s „pouze“ nízkým rizikem a samozřejmě zcela vynikající výsledky oproti pacientkám vysoce genomicky rizikovým (Esserman LJ et al., JAMA Oncol 2017). Je však tento výsledek natolik dobrý, aby mohlo být od použití adjuvantní ET úplně upuštěno? „Studie neříká jasně, zda je možné tyto vynikající výsledky připsat právě MP. Chybí vhodné porovnání této přidané hodnoty se standardními molekulárními metodami, jako je Ki-67 a grading. Než srovnávat tři různě rizikové skupiny pacientek, měla se práce zaměřit více na skupinu s nízkým rizikem klinickým a genomickým,“ tvrdí F. André.

Lze tedy MP použít k selekci pacientek, které by se mohly obejít bez ET? Studie ukazuje, že existuje jistá skupina nemocných s velmi nízkým klinickým i genomickým rizikem; v této skupině lze pozorovat vynikající výsledky i bez ET. Práce nicméně nepřináší informaci o hodnotě genomického testu pro identifikaci těchto pacientek. „Při posuzování benefitů endokrinní léčby musíme vzít do úvahy také rizika vzniku lokálního či kontralaterálního relapsu a tzv. second cancer. Velikost vzorku v této práci je příliš malá na to, aby mohla vést ke změnám v praxi,“ říká F. André. Ve studii navíc chybí dostatečná charakteristika pacientek, které neobdržely adjuvantní terapii – nelze jednoznačně říci, podle čeho byly vybírány. „Z mého pohledu jde o důležitou studii, která přidává další data týkajících se nízce rizikových pacientek, u nichž je teoreticky možné vynechat adjuvantní endokrinní léčbu. Nyní je ale nutné, aby začaly prospektivní studie u vybraných populací pacientek,“ popisuje F. André.

Deeskalace ET je velké téma, je však nutné definovat akceptovatelný poměr rizik a benefitů. Pacientky, které by z deeskalace terapie mohly profitovat, je vhodné vybírat pomocí molekulárních prediktorů toxicity. „Abychom byli schopni posoudit míru benefitu v retrospektivních analýzách prospektivních studií, potřebujeme navíc stanovit zcela nový rámec pro deeskalaci,“ připomíná F. André. Je nutné vyvinout matematické modely, pomocí nichž by bylo možné extrapolovat výsledky dosažené s využitím ET i na skupiny pacientek, u nichž ET použita nebyla; vyvinout se musejí také metody pro stanovení zbytkové choroby (MRD) a druhá generace molekulárních prediktorů. Aby se mohl zvýšit počet pacientek, které budou léčeny ET jen po krátkou dobu nebo dokonce vůbec, je nutné získat efektivnější krátkodobě užívaná léčiva.

Účinek letrozolu je ovlivněn hodnotou MP

Další studie se zaměřily na zjišťování toho, u kterých pacientek je vhodné přistoupit naopak k prolongované ET nad pět let. „Nyní se podíváme na dva různé abstrakty, které oba vycházejí ze studie NSABP B-42. První otázkou je, zda lze MP použít pro selekci pacientek vhodných k prodloužené endokrinní léčbě; studie ukazuje, že ne, MP není po pěti letech v případě NSABP B-42 prognostickou metodou,“ ukazuje F. André. Důležité je, že většina událostí v této studii jsou regionální relapsy a tzv. second cancer (SC); počet vzdálených relapsů je v této práci velmi nízký. „Endokrinní léčba nebo jakákoliv jiná intervence po pěti letech je tak současně primární, sekundární a terciární prevencí, což značně komplikuje vyvozování výsledků,“ říká F. André.

Studie ukázala, že MP může mít jistou prediktivní hodnotu, a to velmi zajímavým způsobem. Zjistilo se, že nízký výsledek MP koreluje s výrazně lepším efektem letrozolu (LET) na délku cancer-free intervalu (CFI). Naopak vysoké MP souvisí s vysokou účinností LET na redukci metastáz, ale nemá žádný vliv na délku CFI.

„Opusťme nyní téma MP a přesuňme se k tzv. breast cancer indexu (BCI). Bylo by možné tento nástroj využít k selekci nemocných pro prodlouženou endokrinní léčbu?“ táže se úvodem F. André. BCI je ve zkratce jakési spojení Molecular Grade Indexu (MGI), který vykazuje prognostickou hodnotu, a poměru HOXB13/IL17BR predikujícího senzitivitu k ET. Předchozí studie ukázaly poměrně konzistentní data, z nichž lze vyvodit, že vysoký BCI je asociován s vyšším rizikem relapsu; některé práce navíc tvrdí, že vysoký BCI predikuje také vyšší citlivost k ET. Co vyšlo ze studie NSABP B-42? „Podle výsledků této práce nelze potvrdit prediktivní hodnotu BCI pro účinnost či vhodnost prodloužené endokrinní léčby, což je zjištění poměrně nečekané. NSABP B-42 také jednoznačně potvrzuje, že u pacientek s vysokým BCI skutečně dochází v pětiletém intervalu k častějším relapsům,“ konstatuje F. André.

Zajímavé je, že během prvních tří let trvání NSABP B-42 neexistoval rozdíl mezi efektem LET a placeba. „Z mého pohledu to znamená, že se musíme při testování prodloužené endokrinní léčby velmi výrazně zaměřit na compliance pacientek – právě slabá compliance by totiž mohla stát za tímto vskutku zvláštním výsledkem,“ myslí si F. André.

BCI jako prediktor zklamal

Jakými hypotézami by bylo možné vysvětlit nečekaný výsledek, že hodnota BCI není pro prolongovanou ET prediktivní? A jaká data chybějí pro propojení všech sdělených informací? „Z mého pohledu je zřejmé, že benefit používání aromatázových inhibitorů je malý a těžko předvídatelný. Chybí molekulární grading, a jelikož je grade důležitou komponentou BCI, výsledek může být zkreslen. Vysoký výskyt kontralaterálních a sekundárních nádorů v NSABP B-42 by mohl vysvětlovat, proč nejsme schopni dobře předvídat efektivitu endokrinní léčby,“ popisuje F. André.

Dá se tedy BCI použít k identifikaci pacientek, které by mohly profitovat z prodloužené ET? Zdá se, že zatím ne. Ale proč je predikce benefitů prodloužené ET tak komplikovaná? „Zřejmě proto, že události, které byly ve studii řešeny – výskyt kontralaterálních tumorů a podobně – mohou vznikat z celé řady důvodů. Musíme brát v úvahu vnitřní biologii primárního tumoru, molekulární evoluci prostředí, compliance. Jakákoliv předchozí terapie má silný vliv na efekt terapie následující. Potom tu máme staging metastatického postižení a mnoho dalších faktorů. Abychom mohli identifikovat nemocné, pro něž je prodloužená endokrinní léčba vhodná, musíme nějakým způsobem integrovat všechny tyto parametry do jednoho prediktoru,“ říká F. André závěrem.

(red)