Palbociklib u mužů s metastatickým karcinomem prsu

Většina BC u mužů vykazuje pozitivitu na estrogenové a/nebo progesteronové receptory, tumory exprimující HER2 nebo tzv. triple negativní nádory jsou mnohem vzácnější. Dat popisujících molekulární subtypy a genomové profily BC u mužů není mnoho. Z těch, která jsou ale k dispozici, se zdá být zřejmá existence jistých biologických rozdílů mezi BC u mužů a u žen – například luminální fenotyp B a fenotyp HER2+ je u mužského pohlaví mnohem vzácnější než u pacientek ženského pohlaví.

Studie dále naznačují, že u mužů je zřejmě nižší prevalence některých somatických mutací, jako je například PIK3CA či TP53, které jsou u ženských pacientek často vídány u tumorů vykazujících pozitivitu na hormonální receptory, ale negativitu na HER2 (HR+/HER2–).

Většina mužských pacientů s MBC má tumor HR+/HER2–

Nemocné ženy s metastatickým BC (MBC) typu HR+/HER2– jsou dnes standardně léčeny kombinací hormonální terapie (ET) a inhibitoru CDK4/6 (CDK4/6i). Jedním z CDK4/6i je i palbociklib (PAL), jehož použití je od roku 2019 možné též u mužů s MBC.

Po svém prvotním schválení v roce 2015 byl PAL používán v rámci první linie terapie u postmenopauzálních žen s HR+/HER2– MBC, a to v kombinaci s letrozolem (LET). O rok později FDA povolila též kombinaci PAL + fulvestrant (FUL) – pro pacientky, u nichž došlo u samostatné ET k progresi HR+/HER2– MBC. V roce 2017 bylo již použití PAL v kombinaci s jakýmkoliv aromatázovým inhibitorem (AI) schváleno k iniciální léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2– MBC. Při schvalovacím procesu se FDA opírala o výsledky prací PALOMA-2 a PALOMA-3, v nichž PAL v kombinaci s ET prokázal u pacientek zařazených do těchto studií významné prodloužení doby do progrese (PFS). Jak si PAL vede v terapii mužských pacientů s BC?

Předem je třeba říci, že dat je jen velmi málo. Při schvalování PAL u mužů FDA vycházela z výsledků studií PALOMA-2 a PALOMA-3, které muže nezahrnovaly, a porovnávala je s daty z reálné praxe (RWD) získanými z elektronických zdravotních záznamů pacientů léčených PAL. Při schvalování se pracovalo také s daty od pojišťoven a ze dvou studií, v nichž byli mužští pacienti léčeni PAL pro jiné solidní tumory.

FDA schválila použití PAL u mužů s MBC – co k tomu vedlo?

Z databáze Flatiron, která zahrnuje informace o léčbě onkologických pacientů v USA, byla vybrána data týkající se pacientů mužského pohlaví s HR+/HER2– MBC. Data pocházela z období mezi 1. lednem 2011 a 31. červencem 2017. Pro potřeby retrospektivní analýzy byli nemocní muži následně rozděleni do dvou kohort. V té první byli pacienti léčení v kterékoliv léčebné linii pomocí PAL (kohorta PAL) a ve druhé muži s MBC, kteří nikdy PAL neobdrželi (kohorta ET). Dále byli pacienti děleni do podskupin dle toho, zda by splnili současná indikační kritéria pro použití PAL u mužů. Na základě rozhodnutí FDA byli z analýzy vyloučeni pacienti léčení tamoxifenem, protože ten není v kombinaci s PAL schválen. Odpověď nádoru na léčbu byla posuzována podle záznamů z klinických vyšetření, snímků z radiodiagnostických vyšetření, zlepšení symptomů a zpráv z patologie.

Hodnotila se míra odpovědi – kompletní odpověď (CR), parciální odpověď (PR), stabilizace choroby (SD) nebo progrese choroby (PD). Zkoumány byly i hlášené nežádoucí události (AE) spojené s léčbou PAL, zvláště se analýza zaměřila na ty, které se při léčbě PAL vyskytují často nebo jsou zvláště nebezpečné – neutropenie, únava, stomatitida, z těch závažnějších febrilní neutropenie a plicní embolie.

Léčbu MBC u mužů zkoumala i analýza IQVIA, která se pomocí využití sekundárně deidentifikovaných dat zaměřila na popsání způsobu použití PAL u mužských pacientů s HR+/HER2– MBC léčených ve Spojených státech amerických. Dvousložková analýza vycházela z dat Specialty Pharmacy Datamart a databáze Pharmacy and Medical claims. Informace o pacientech získané ze Specialty Pharmacy Datamart byly následně spárovány s databázemi QuintilesIMS Pharmacy and Medical claims, aby bylo možné zjistit informace o délce a způsobu užívání PAL. Vybrána byla data od ledna 2010 do dubna 2017 – tedy tak, aby bylo možné popsat éru před schválením PAL i po něm.

Schválení FDA předcházely také dvě menší studie fáze jedna – konkrétně studie 1001 a studie 1002. Obě práce byly open-label; v té první zmiňované šlo o nalezení vhodného dávkování PAL pro muže, přičemž byly srovnávány dva režimy podávání – dávkovací schéma 3/1 nebo 2/1 (podávání PAL po tři/dva týdny a poté jeden týden bez léčby). Podávání léčiva bylo ukončeno při dosažení progrese nebo nezvladatelné toxicity. Studie 1002 srovnávala biomarkery CDK4/6i z bioptických vzorků se změnami na PET snímcích pro zjištění bezpečnosti a efektivity PAL u pacientů s lymfomem z plášťových buněk.

Bezpečnostní profil PAL je i u mužů s MBC velmi příznivý

V databázi Flatiron bylo identifikováno 2 675 pacientů s MBC, po přezkoumání dalších faktorů však mohla být pro samotnou analýzu využita data pouze 28 z nich. Charakteristiky pacientů v obou kohortách se do značné míry odlišovaly – nemocní léčení PAL byli obvykle mladší a více refraktorní (PAL jim byl častěji podán až v druhé či pozdnější linii terapie). U dvou z dvanácti pacientů léčených PAL byla zaznamenána RDW parciální nebo úplná odpověď na léčbu. V ET kohortě došlo k odpovědi na léčbu pouze u dvou z šestnácti jedinců. Data o délce odpovědi nebylo možné kvalitně zhodnotit kvůli nízkému počtu respondérů a chybění standardního followupového sledování. Celkem 5 z 12 pacientů léčených PAL pozorovalo AE – neutropenie se projevila u čtyř nemocných, únava u dvou a stomatitida u jednoho. Nebyly hlášeny žádné případy febrilní neutropenie nebo plicní embolie.

Do analýzy IQVIA byli zařazeni pacienti s MBC léčení PAL + ET a v druhé kohortě nemocní léčení pouze ET. PAL + ET byl v první linii léčby použit celkem u 37 mužů, samostatnou ET mělo v první linii předepsáno 214 nemocných. Medián délky předepisování PAL byl u pacientů s kombinovanou léčbou 8,5 měsíce; u pacientů, kteří byli léčeni pouze ET, činil medián předepisování 4,3 měsíce. V rámci druhé linie léčby mužských pacientů s MBC byla kombinace PAL + FUL podána 10 nemocným. Více než dvojnásobek nemocných (24 mužů) obdržel pouze FUL. Medián délky předepisování PAL+FUL činil u této skupiny nemocných 2,7 měsíce; medián předepisování samostatného FUL byl pouze 1 měsíc. Demografické charakteristiky zařazených nemocných bohužel nejsou známy.

Ve studii 1001 obdrželo PAL 36 mužů; celkem 15 z nich jej dostávalo v režimu 3/1, což je momentálně schválené dávkovací schéma v USA. Většina (11) užívala dávku 125 mg každý den, 3 pacienti dostávali 75 mg a pouze jeden pacient užíval 100 mg PAL. Nejčastější onkologické diagnózy, kvůli nimž byl PAL těmto jedincům podán, byly kolorektální karcinom, maligní melanom, karcinom pankreatu a sarkom. U žádného z pacientů ve studii 1001 nebyly pozorovány AE grade 4 nebo 5. Nejčastěji popisované AE byly únava (53,3 %), neutropenie (33,3 %), nauzea (33,3 %) a průjem (26,7 %).

V rámci studie 1002 dostalo PAL v dávce 125 mg a dávkovacím schématu 3/1 celkem 14 mužů. V této práci byly u 2 pacientů pozorovány AE grade 4 (leukopenie, trombocytopenie, neutropenie v jednom případě a leukopenie s trombocytopenií ve druhém). U jednoho nemocného došlo k AE grade 5 – srdeční zástava, která ale nesouvisela s léčbou PAL. Nejčastěji hlášenými AE byla únava (42,9 %) a neutropenie (35,7 %).

Zařazování mužů s MBC i do velkých prospektivních studií je nutnost

V bezpečnostní databázi PAL bylo identifikováno 362 pacientů-mužů s MBC, kteří byli léčeni tímto CDK4/6i. Od těchto pacientů pochází 752 hlášení AE, z nichž nejčastější byla únava (28 %), neutropenie (17 %), pokles bílých krvinek (15 %), nauzea (12 %), průjem (10 %), snížení chuti k jídlu (9 %), zvracení (7 %), slabost (7 %), anémie (7 %), snížení počtu neutrofilů (6 %), periferní neuropatie (6 %) a dyspnoe (6 %). Žádná ze studií neprokázala podstatný rozdíl v bezpečnostním profilu PAL používaného u mužů oproti bezpečnostnímu profilu u žen.

Pro schválení použití PAL u mužů vycházela FDA zejména z dobrých výsledků velkých studií provedených na ženách a z příznivých dat o mužích s MBC léčených PAL z RWD a některých menších studií. Jejich výpovědní hodnota byla však do značné míry omezena vlivem velmi malého počtu vzorků, což jen podtrhuje nutnost zahrnování mužů do rozsáhlých prospektivních studií zkoumajících možnosti terapie BC. Přestože jsou BC u mužů velmi vzácné, je třeba s nimi ve studiích počítat – jedině tak totiž může dojít k rozšíření indikačních kritérií léčiv u žen již dávno běžně užívaných.

(red)