
Reportáže a rozhovory z odborných kongresů
Palbociklib (PAL), selektivní inhibitor cyklin-dependentních kináz CDK4 a CDK6, je léčivo schválené pro léčbu pacientek s HR pozitivním a HER2 negativním karcinomem prsu. Ve studii PALOMA-3 tento lék v kombinaci s fulvestrantem (FUL) prokázal výrazné zlepšení doby do progrese (PFS). V současné době jsou již k dispozici finální analýzy studie PALOMA-3 zaměřené na celkové přežití (OS). O tom, co z nich lze vyčíst, hovořil Massimo Cristofanilli, MD, FACP, z Robert H. Luire Comprehensive Cancer Center of Northwestern University (Chicago, USA) na setkání ASCO 2021.
O velmi dobrých výsledcích studie PALOMA-3 se diskutuje už nějakou dobu. PAL vedl v kombinaci s FUL k signifikantnímu prodloužení PFS oproti větvi s FUL a placebem. Tohoto rozdílu bylo dosaženo u pacientek s pokročilým HR pozitivním a HER2 negativním karcinomem prsu, pro jejichž léčbu je PAL prvním schváleným léčivem ze své třídy – jde o perorálně podávaný selektivní inhibitor CDK4/6 (Beaver JA et al., Clin Cancer Res 2015;21:4760–4766). Do studie PALOMA-3 byly zařazeny ty nemocné, jejichž stav progredoval při předchozí endokrinní terapii (Turner NC et al., N Engl J Med 2015;373:209–219). Zařazené pacientky za sebou měly maximálně jednu linii chemoterapie pro pokročilý karcinom prsu (ABC).
„Předchozí analýzy ukázaly při follow-up 44,8 měsíce zlepšení mediánu celkového přežití u kombinace PAL+FUL oproti FUL s placebem; rozdíl však nebyl statisticky významný. Dnes se budeme bavit o finální analýze celkového přežití při follow-up 73,3 měsíce,“ nastiňuje M. Cristofanilli. Jde o analýzu s 393 událostmi u 521 randomizovaných pacientek, což znamená cca 75 % nemocných zařazených do této studie. Data byla shromažďována do 17. srpna 2020.
PALOMA-3 je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie fáze tři. Zařadily se do ní pacientky s HR+/HER2– ABC, který progredoval po endokrinní terapii nebo během ní. Nemocné za sebou měly maximálně jednu linii léčby chemoterapií určenou pro ABC; šlo o ženy pre-, peri- i postmenopauzální. „Mezi důležité stratifikační faktory patřily dokumentovaná senzitivita při předchozí hormonální terapii, menopauzální status v době vstupu do studie a přítomnost viscerálních metastáz,“ komentuje M. Cristofanilli. U pacientek, které souhlasily, byla také provedena analýza ctDNA ze vzorků plazmy.
„Povšimněme si prosím, že 34 % pacientek za sebou mělo chemoterapii a dalších 35 % nemocných obdrželo dvě nebo více linií léčby pro ABC,“ zdůrazňuje M. Cristofanilli (Turner NC et al., N Engl J Med 2018;379:1926–1936). Pacientky, pro které platila jedna z těchto podmínek, byly ze všech ostatních studií fáze tři s inhibitory CDK4/6 a FUL vyloučeny; PALOMA-3 tudíž byla jedinou prací, která s nimi pracovala. Primárním endpointem byla PFS, sekundární endpointy zahrnovaly ORR (overall response rate), OS (overall survival) a bezpečnost kombinace.
A jak tedy dopadlo OS? „Nová analýza ukazuje, že při follow-up 73,3 měsíce vychází medián OS téměř 35 měsíců v rameni s PAL oproti 28 měsícům při použití pouze FUL a placeba,“ říká M. Cristofanilli (Turner NC et al., N Engl J Med 2018;379:1926–1936). Velmi pozitivně vychází i pětileté přežití – 23,3 % v rameni s PAL oproti necelým 17 % v kontrolní skupině. „Ta čísla působí jako velmi nízká, ale musíme samozřejmě vzít v úvahu, že jde o pacientky s pokročilými nálezy a metastázami,“ upozorňuje M. Cristofanilli.
OS bylo zkoumáno i v rámci podskupin. Jako nejvýznamnější faktory ovlivňující délku OS se ukázaly senzitivita na předcházející hormonální terapii, předchozí chemoterapie (v neoadjuvantním či adjuvantním režimu, popřípadě při pokročilém nálezu nebo při metastatickém postižení) a lokalizace metastáz. „Celkem 66 % pacientek neabsolvovalo před zařazením do studie žádnou chemoterapeutickou léčbu. V této skupině byl velmi dobře pozorovatelný rozdíl mezi oběma rameny – medián OS byl 39,3 měsíce u nemocných léčených PAL+FUL a pouze 29,7 měsíce u pacientek léčených FUL a placebem. Tedy desetiměsíční zlepšení OS, to už je opravdu signifikantní záležitost,“ konstatuje M. Cristofanilli. Zlepšení OS zůstalo zachováno, ať už šlo o pacientky postmenopauzální či premenopauzální, nemocné senzitivní na endokrinní terapii nebo pacientky po dvou předchozích režimech léčby s non-viscerálním i viscerálním metastatickým postižením. Je tu ale i druhá skupina – a to oněch 34 % pacientek, které už nějakou chemoterapií při své léčbě ABC prošly. U těchto nemocných nebyl zaznamenán žádný benefit v délce OS. Jediné pacientky, u nichž bylo možné pozorovat lepší výsledky, byť v malé míře, byly ty s non-viscerálními metastázami.
„Následně jsme se pomocí ctDNA analýzy snažili identifikovat genové mutace, které by mohly být asociovány se slabší odpovědí na endokrinní terapii a horší prognózou – a potenciálně by tak mohly označit pacientky, pro něž by byla léčba PAL+FUL nejvhodnější,“ říká M. Cristofanilli. Targetovaných genů bylo celkem 17, všechny souvisely s CDK4/6; byla provedena například all-exons analýza pro RB1, CDK4, CDK6, CDKN1A, CDKN1B či NF1 a také tzv. hotspots analýza exonů 5–8 u TP53 nebo ERBB2 (O’Leary B et al., J Natl Cancer Inst 2021;113:309–319). „Jako cut-off hodnotu jsme stanovili alelovou frekvenci 0,5 % pro celé geny a 0,3 % pro hotspoty. Data jsme měli k dispozici od 331 pacientek na začátku studie a od 195 pacientek na konci léčby,“ popisuje M. Cristofanilli.
Například mutace ESR1 byla na základě této analýzy detekována u cca 30 % pacientek a negativním způsobem ovlivnila OS – šlo o 30,7 měsíce u pacientek bez mutace a o 25,4 měsíce u nemocných s mutací. „PAL ale zlepšoval celkové přežití bez ohledu na přítomnost mutace ESR1,“ upozorňuje M. Cristofanilli. Dle výsledků se při použití PAL+FUL prodloužilo OS u žen s mutací ESR1 o sedm měsíců; zdá se tedy, že PAL překonává negativní působení této mutace.
Mutace PIK3CA byla oproti ESR1 identifikována u lehce nižšího procenta pacientek, cca u 21,5 %. I tato genová varianta zkracovala OS – a i zde vedlo použití PAL k překonání jejího negativního efektu. „Velmi podobné výsledky pozorujeme i v případě agresivní mutace TP53, která zkracuje OS až na 19,9 měsíce. Také u pacientek s touto mutací PAL prokázal benefit,“ ukazuje M. Cristofanilli.
Pacientky, které v rámci studie PALOMA-3 progredovaly, obdržely následně další systémovou terapii – ve většině případů šlo o použití chemoterapie a endokrinní terapie, některé nemocné dostaly inhibitory mTOR a několika pacientkám, které byly původně léčeny pouze FUL a placebem, byl do léčebného režimu přidán inhibitor CDK4/6. „V současné době patnáct pacientek stále dostává PAL+FUL a tři ženy samostatný FUL a placebo,“ říká M. Cristofanilli.
Zkoumání bezpečnostního profilu kombinace PAL+FUL nepřineslo oproti předchozím analýzám žádná nová či zásadní zjištění. Nejčastější nežádoucí událostí vyskytující se v průběhu léčby byla poměrně očekávatelně neutropenie s leukopenií v závěsu; dále se objevovaly v menší míře infekční komplikace, únava či nauzea.
Již dříve hlášené zlepšení OS u pacientek s HR+/HER2– ABC léčených PAL+FUL je stále pozorováno i při follow-up delším šesti let. Benefit je nejvíce patrný u nemocných senzitivních na endokrinní terapii a u těch pacientek, které ještě neabsolvovaly při léčbě ABC chemoterapii, a je možné ho pozorovat v celé řadě podskupin bez závislosti na mutacích ESR1, PIK3CA a TP53. „Naše zjištění jednoznačně podporují používání kombinace PAL+FUL jako standardní léčby pacientek s HR+/HER2– ABC,“ uzavírá M. Cristofanilli.
(red)
Reportáže a rozhovory z odborných kongresů
Opouštíte prostředí společnosti Pfizer, spol. s r. o.
Společnost Pfizer, spol. s r. o., neručí za obsah stránek, které hodláte navštívit.
Přejete si pokračovat?