PALOMA je také symbolem synergické interakce CDK4/6i a hormonálního léku

Význam inhibice CDK4/6 u karcinomu prsu s ER pozitivitou (ER+) již byl v preklinických modelech ozřejměn, přičemž při kombinované léčbě takovým inhibitorem (palbociklibem) s hormonálním přípravkem dochází k příznivé synergické interakci. Na této premise byla založena studie PALOMA-1 (Finn RS et al., Lancet Oncol 2015), která sloužila jako podklad pro zrychlené schválení tohoto léčebného režimu u pokročilého karcinomu prsu s expresí estrogenových receptorů a bez humánních epidermálních receptorů 2 (ER+/HER2–) s ohledem na lepší parametr přežití bez progrese (PFS). Od té doby proběhlo na této populaci 7 randomizovaných studií s různými kombinacemi endokrinně aktivních látek, což přispělo k validaci observační studie PALOMA-2. Jak dopadly její sekundární endpointy?

V době přípravy studie PALOMA-2 s palbociklibem (PAL) a letrozolem (LET) se odhadovalo, že by tato kombinovaná léčba měla zlepšit hodnoty PFS z 9 na cca 13 měsíců. To bylo potvrzeno a překonáno, konkrétně o 1 rok (s PFS o délce 27,6 měsíců), jak publikovali Finn RS et al. (N Engl J Med 2016). Nyní tedy po střední době sledování 90 měsíců řešitelé přistoupili k prezentaci výsledných dat sekundárního cíle studie PALOMA-2 – celkového přežití (OS).

Po přežití bez progrese i data o celkovém přežití

V rámci tohoto randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení fáze 3 byly postmenopauzální ženy (n =  666) randomizovány v poměru 2 : 1 k palbociklibu a letrozolu versus placebo a letrozol. V době koncipování studie se odhadovalo, že se OS prodlouží z 34 na 46 měsíců. Studijní populace se nijak nezměnila a zahrnovala všechny relevantní podskupiny s daným maligním onemocněním (tedy i pacientky, které doposud nepodstoupily žádnou systémovou léčbu svého onemocnění a také ty s delší než jednoletou remisí). Přibližně 20 % pacientek v každém rameni bylo ve fázi bez projevů nemoci po dobu kratší než 12 měsíců, přičemž síla k prokázání OS byla 80 %.

Při vyhodnocování OS u experimentální a kontrolní léčby byl zaznamenán poměrně velký a disproporční podíl chybějících dat (z důvodu odvolání souhlasu pacientek s účastí ve studii nebo odstoupení ze sledování) – 13 % v léčebném rameni a 21 % v kontrolní skupině (při randomizaci 2 : 1). Zhruba 60 % pacientek v obou větvích zemřelo a sledováno bylo 112 osob s hodnocenou léčbou (25 %) a 43 členek kontrolní kohorty (19 %).

Po 90 měsících následného sledování bylo v kontrolní skupině zjištěno OS v trvání 51,2 měsíce, zatímco v rameni s hodnocenou léčbou 53,9 měsíce (rozdíl nebyl statisticky signifikantní). Co se týká analýzy relevantních podskupin pacientek, podíl rizika (HR) se většinou pohyboval okolo hodnoty 1, po vyhodnocení podskupin se stejným podílem chybějících dat v obou ramenech (hodnota ECOG 1/2, interval bez progrese > 12 měsíců, předchozí hormonální terapie, jen kostní metastázy) se nicméně zjistilo, že hodnoty HR vycházely ve prospěch hodnocené terapie (PAL + LET). U žen s intervalem bez progrese > 12 měsíců, léčených kombinací palbociklib a letrozol, dosáhlo OS střední hodnoty 66 měsíců oproti 47 měsícům zjištěným u pacientek léčených kombinací placebo a letrozol.

Post hoc analýza

K odfiltrování vlivu chybějících dat byla provedena post hoc analýza OS v těchto uvedených podskupinách a byl (při nestratifikovaném HR =  0,869) zjištěn výraznější rozdíl (51,6 měsíce pro PAL + LET a 44,6 měsíce pro PCB + LET). Střední doba léčby byla u pacientek, užívajících hodnocená léčiva, delší (22 měsíců vs. 13,8 měsíce v kontrolní skupině) a po 6 měsících mělo léčbu až 3× více subjektů. Co se endpointů ovlivňujících kvalitu života týká, ve skupině PAL + LET došlo k významnému prodloužení doby do podání chemoterapie a výskytu jejích toxických účinků (z 29,8 na 38,1 měsíce). Profil nežádoucích účinků palbociklibu a letrozolu byl v souladu se zjištěními ze studie PALOMA-1. Ani po 90 měsících sledování pacientek nenastaly žádné nové bezpečnostní komplikace a z nežádoucích účinků se i zde objevovaly především neutropenie či leukopenie. Tato kombinovaná léčba je známa nízkým výskytem neutropenické horečky a nebyly zaznamenány ani žádné projevy kumulativní toxicity.

Kombinovaná analýza dat studií PALOMA-1 a PALOMA-2 (n > 800) zjistila delší OS u pacientek léčených PAL + LET (51,8 měsíce) než u subjektů s kombinací PCB + LET (46,8 měsíce). A také rozdílné OS v rámci největší z hodnocených podskupin (osoby s přežitím bez progrese nemoci > 12 měsíců) – tyto ženy, užívající hodnocenou léčbu, vykazovaly OS 64,0 měsíce, zatímco pacientky ze skupiny s placebem a palbociklibem 44,6 měsíce.

Studie PALOMA-2 tedy svůj sekundární endpoint (numerické prodloužení OS) naplnila a u hodnocené léčby byly lepší i výsledky ostatních sekundárních endpointů (při zachování kvality života pacientek).

Prezentované výsledky OS sice nedosáhly statistické významnosti, ale i zlepšení jejich střední hodnoty po 50 měsících je v této populaci – ve srovnání s přirozeným průběhem HR+ karcinomu prsu – velkým zlepšením (i když je při interpretaci třeba přihlédnout též k velkému podílu chybějících dat). Po 7,5 letech trvání studie každopádně stále ještě u hodnocené léčby zůstává 10 % pacientek.

Redakčně zpracováno ze sdělení, která během kongresu ASCO 2022 přednesl:
Richard S. Finn, MD
David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, USA