PARPi a imunoterapie v léčbě karcinomu ovarií

Po zavedení platiny (Pt) v 70. letech byly až inhibitory PARP léky, které znamenaly skutečně výraznou změnu v prognóze pacientek s ovariálním karcinomem. Dnes se tato oblast velmi dramaticky vyvíjí a v podstatě každým rokem dochází ke změnám standardů léčby podle toho, co ukazují výsledky postupně končících studií fáze III. Jaký postup je dnes možné doporučit v různých liniích léčby? A jak to vypadá s možnostmi využití imunoterapie v léčbě ovariálních karcinomů?

V první linii terapie jsou dnes k dispozici výsledky čtyř studií, které byly provedeny s inhibitory PARP (PARPi) veliparib, olaparib (OLA) a niraparib (NIR). Při srovnávání těchto jednotlivých léčiv je nutné myslet na to, že nelze vedle sebe jednoduše postavit uváděné poměry rizik (HR – hazard ratio) jednotlivých studií; práce se totiž výrazně lišily svým designem. Všechny studie nicméně shodně poukazují na to, že PARPi v této indikaci významným způsobem mění prognózu nemocných a prodlužují PFS.

Studie SOLO-1 byla jakousi první vlaštovkou, která zkoumala terapii PARPi u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem. Zahrnovala pouze nemocné s mutací BRCA a v maintenance léčbě využívala OLA. Zjištění práce předčila očekávání odborné komunity – HR vycházející 0,3 byl výsledkem, jaký v léčbě ovariálních karcinomů do té doby nikdy nebyl pozorován. OLA snížil riziko progrese a smrti o 70 %. Po třech letech terapie bylo 60 % pacientek, které do studie vstupovaly s pokročilým ovariálním karcinomem, stále bez progrese.

Olaparib snižuje riziko progrese o 70 %

Na letošním ESMO byly prezentovány pětileté výsledky téže práce, které ukazují, že se HR stále drží v nízkých hodnotách a téměř u 50 % pacientek nemoc nijak neprogreduje. I v ČR je celá řada nemocných, které byly v době před pěti lety zařazeny do podobných studií s OLA s tímtéž nálezem – také u nich byla pomocí léčby OLA progrese zastavena. Důležité je, že studie SOLO-1 prokázala účinnost terapie OLA napříč různými skupinami – u nemocných s BRCA1, BRCA2 a dokonce i u pacientek ve čtvrtém stadiu onemocnění.

Další studie s názvem PRIMA se od první uvedené lišila v několika faktorech; zaprvé místo OLA testovala NIR, zadruhé nezahrnovala pouze pacientky s mutací BRCA, nýbrž celou kohortu všech nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem v první linii. Práce se významně zaměřila na pacientky s primárně velmi špatnou prognózou – ženy s reziduálním onemocněním po operaci, kterých bylo 85 %, dále nemocné s ovariálním karcinomem stadia IV (35 %) a pacientky s nekompletní odpovědí na Pt chemoterapii (31 %).

Studie PRIMA tímto způsobem umožnila odlišit skupinu s mutací BRCA od pacientek s jinou příčinou deficitu v homologní rekombinaci. U nemocných s BRCA vycházel HR kolem 0,4. Na druhou stranu u populace bez zjištěné poruchy homologní rekombinace byl efekt léčby podstatně nižší, byť stále významný. Třetí skupina tvořená nemocnými s poruchou homologní rekombinace, způsobenou jiným mechanismem než BRCA, profitovala z použití PARPi podobně dobře jako pacientky s BRCA.

Studie PAOLA-1 přinesla nová data zejména s ohledem na kombinaci OLA s bevacizumabem (BEV); bohužel však chyběla větev bez BEV, která by umožnila lépe porozumět efektu OLA. I tato práce rozdělila populaci pacientek do stejných podskupin jako ve studii PRIMA. V celé skupině s deficitem homologní rekombinace byl HR 0,3 a byl pozorován dobrý efekt na délku PFS; naopak skupina pacientek bez prokázaného deficitu homologní rekombinace neměla prodloužené přežití.

Z léčby PARPi neprofitují jen pacientky s BRCA

Na léčbu recidivujícího ovariálního karcinomu se zaměřilo několik dalších prací, zejména Study 19, SOLO-2 či ARIEL 3; do všech těchto prací se mohly zapojit i nemocné z ČR. Všechny zmíněné studie pracovaly s pacientkami, které byly senzitivní k Pt chemoterapii. Přidání PARPi do režimu vedlo k významnému prodloužení PFS – a to nezávisle na tom, zda byl k léčbě použit OLA, NIR nebo rucaparib (RUC).

Za zmínku stojí práce AVANOVA2. Její design totiž neobsahuje Pt chemoterapii, přestože pracuje s nemocnými, které jsou k této léčbě senzitivní – což ve své době vyvolalo nespokojenou diskusi. V práci byl testován účinek NIR oproti NIR v kombinaci s BEV. Výsledky studie ukázaly, že je možné i u pacientek senzitivních k Pt uvažovat o zavedení pouze cílené léčby PARPi, což by vedlo ke snížení toxicity. Byl také prokázán synergický efekt PARPi a BEV.

Využití imunoterapie v léčbě ovariálního karcinomu je poměrně komplikované; doposud ukončené studie nepřinesly uspokojivé výsledky. V letošním roce skončila například práce IMagyne050, která nedosáhla svého primárního endpointu – atezolizumab v první linii nedokázal efektivně působit na celou populaci a nebyl dostatečně účinný ani v subpopulaci PD-L1 pozitivních pacientek. Práce NINJA provedená u recidivujících ovariálních karcinomů rezistentních na Pt s nivolumabem dopadla obdobně.

V současné době probíhá několik velkých studií fáze I, které se zaměřují na různé kombinace PARPi a checkpoint inhibitorů u ovariálního karcinomu v první linii – testuje se například pembrolizumab a OLA, NIR v kombinaci s dostarlimabem nebo jediná kombinace, která není testována i na území ČR, tedy dvojice durvalumab a OLA.

Studie s checkpoint inhibitory nepřinesly pozitivní výsledky

Na základě negativních výsledků předchozích studií jsou designy těchto prací upravovány tak, aby se pokud možno zvětšila kohorta a prodloužilo sledování pacientek, což by mělo pomoci s lepším statistickým zhodnocením jednotlivých podskupin a prediktivních markerů, které by pomohly najít skupinu žen s největším profitem z imunoterapeutické léčby.

Jaká jsou současná doporučení? Ze všech dat, která jsou nyní k dispozici, vyplývá následující. Pokud jde o recidivující onemocnění a pacientka je kandidátkou vhodnou k nějaké onkologické léčbě, na prvním místě je třeba zvážit možnost chirurgického odstranění nádoru. Je-li to možné, je třeba provést kompletní resekci. Pokud nelze tumor resekovat, je nutné se zaměřit na podání derivátů Pt, protože řada studií ukazuje, že i pacientky s intervalem do progrese kratším než šest měsíců z derivátů Pt stále profitují nejvíce. Kritéria pro to, aby mohla být nemocná označena za rezistentní na Pt, jsou v nových guidelines mnohem přísnější – jde například o přímou progresi na Pt, časnou symptomatickou recidivu nebo netoleranci Pt.

Je-li Pt lékem volby, v dalších doporučeních dominuje použití PARPi; dá se však předpokládat, že postupem času se PARPi přesunou do první linie a pro druhou linii zůstane BEV. V ČR největší limitace spočívá v tom, že PARPi lze podat jen velmi omezenému spektru pacientek. Jde o ženy, které musejí být Pt senzitivní a současně mají prokázanou mutaci BRCA; test deficitu homologní rekombinace není k dispozici.

V první linii je doporučení jednodušší. Jednoznačně dominuje použití PARPi, jejichž efekt je v první linii lepší než u recidivujících ovariálních karcinomů. PARPi jsou vhodné jak pro pacientky s BRCA, tak pro ženy s deficitem homologní rekombinace. V ČR opět tento postup naráží na fakt, že PARPi nejsou v této indikaci hrazeny, a to ani pro nemocné s BRCA, což lze označit za skutečný problém. Limitováno je i použití BEV, který je vyhrazen pro nemocné ve stadiu IV s reziduem po operaci. Potíž je i s nalezením vhodného testu pro deficit homologní rekombinace, na němž by se shodla mezinárodní vědecká komunita.

V ČR v současné době běží několik studií, které spadají pod mezinárodní skupinu ENGOT. Panuje velká snaha zajistit portfolio otevřených studií tak, aby se české pacientky dostaly k inovativní léčbě, což se v rámci možností daří.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesl:
prof. MUDr. David Cibula, CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze