Posunula se díky inhibitorům CDK4/6 léčba metastatického karcinomu prsu?

Inhibitory cyklin-dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) jsou již dva roky dostupné též v České republice. Co naznačují zkušenosti s léčbou pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu v naší klinické praxi? Naplnila nejnověji publikovaná data očekávání z klinických studií? Na všechny tyto otázky odpověděla během své přednášky na 44. brněnských onkologických dnech MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně.

„Ve světě jsou inhibitory CDK4/6 standardem léčby již pět let. V České republice se tomu tak stalo až po vyjednání úhrady těchto přípravků s pojišťovnami a za ty poslední dva roky jsme měli šanci se s nimi naučit zacházet, zvládat případné nežádoucí účinky terapie, a hlavně jsme uvěřili těm neuvěřitelným prezentovaným křivkám přežití bez progrese onemocnění, které je v porovnání s komparátorem přibližně dvojnásobné,“ zahájila svou prezentaci K. Petráková a krátce shrnula výsledky studií s inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) v druhé linii léčby po selhání hormonální terapie. Konkrétně studie MONALEESA-3 s ribociklibem (RIB), MONARCH-2 s abemaciklibem (ABE) a PALOMA-3 s palbociklibem (PAL).

„Obecně platí, že porovnávání výsledků studií nic neříká o účinnosti jednotlivých léků. A v tomto případě to platí obzvlášť, protože populace pacientek v jednotlivých zmíněných hodnoceních byly velice různorodé, ačkoliv šlo o stejnou indikaci a linii terapie,“ zdůraznila K. Petráková a pokračovala: „Nejvíce rizikové a nejvíce předléčené ženy byly zařazeny do studie PALOMA-3, ve které zhruba třetina z nich podstoupila předchozí chemoterapii. Naopak nejméně riziková populace byla ve studii MONALEESA-3, kde zhruba polovina nemocných byla léčena dokonce v první linii. To znamená, že zde můžeme čekat lepší výsledky.“

Navzdory rizikové populaci pacientek prokázala aktualizovaná analýza studie PALOMA-3 téměř trojnásobný medián přežití bez progrese (PFS) pro léčbu palbociklibem a fulvestrantem v porovnání s placebem a fulvestrantem (11,2 vs. 4,6 měsíce; p < 0,0000001). Důležitá je redukce relativního rizika progrese onemocnění, která přesáhla u léčby palbociklibem s fulvestrantem 50 % (HR = 0,497; 95% CI, 0,398–0,620) (Turner NC et al., SABCS 2016). Léčba palbociklibem prodloužila celkové přežití o necelých sedm měsíců v porovnání s placebem (34,9 vs. 28,0 měsíců) (Turner NC et al., N Engl J Med 2019).

„V tomto případě nebyl rozdíl statisticky signifikantní, nicméně šlo o sekundární cílový parametr studie. Primární cíl, přežití bez progrese, byl jednoznačně dosažen a rozdíl mezi porovnávanými rameny je robustní,“ okomentovala výsledky studie PALOMA-3 K. Petráková.

Ve studii MONALEESA-3, tedy s nejméně rizikovou populací žen, z nichž 50 % bylo léčeno ribociklibem v první linii, bylo opět dosaženo statisticky významného prodloužení přežití bez progrese nemoci (p < 0,001). Relativní riziko progrese choroby při léčbě tímto CDK4/6i bylo sníženo o více než 40 % (HR = 0,593; 95% CI, 0,480–0,732) (Slamon DJ et al., J Clin Oncol 2018). V této studii bylo dosaženo statistické signifikance i u celkového přežití s 28% redukcí relativního rizika úmrtí při terapii ribociklibem (Slamon DJ et al., N Engl J Med 2020).

Podobné, statisticky významné, výsledky přežití bez progrese byly pozorovány ve studii MONARCH-2 s mediánem PFS delším o sedm měsíců při léčbě abemaciklibem v porovnání s placebem a cca 45% redukcí relativního rizika progrese (HR = 0,553; 95% CI, 0,449–0,681; p < 0,001) (Sledge GW et al., J Clin Oncol 2017).

„Na co se jako kliničtí lékaři velmi těšíme a na co jsme zvědaví, jsou publikace zralých dat celkového přežití pro první linii léčby inhibitory CDK4/6 ze studií PALOMA-2, MONALEESA-2 a MONARCH-3,“ uvedla K. Petráková. Zatím jsou pro první linii léčby totiž dostupná pouze data u populace premenopauzálních a perimenopauzálních pacientek ze studie MONALEESA-7, kde byl pozorován statisticky významný benefit v celkovém přežití (Im SA et al., N Engl J Med 2019).

Data z reálné klinické praxe

V další části svojí prezentace se K. Petráková věnovala datům z reálné klinické praxe (RWE – real world evidence). Jde o záznamy z velkých databází, které obsahují různorodou a neselektovanou populaci pacientek, s nimiž se onkologové reálně ve svých ambulancích setkávají. Zkoumané komparátory odrážejí terapeutické možnosti indikované v reálné praxi, a nikoliv komparátory použité ve studiích. Zároveň nám pak tyto registry ukazují, jaké intervence se ve skutečnosti při managementu pacientek uplatňují.

„Jde o odraz opravdového života na našich pracovištích,“ zahájila část věnovanou RWE K. Petráková a pokračovala: „Data, která mě zaujala a která odpovídají tomu, co sledujeme i my v naší klinické praxi, jsou výsledky retrospektivní analýzy záznamů z databáze FLATIRON US.“

Analyzováno bylo více než 4 000 záznamů pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu v období 08/2015 – 11/2018. „Z publikovaných dat je krásně vidět, jak se během tohoto období změnila strategie léčby v první linii. V roce 2015 byla více než polovina pacientek léčena endokrinní terapií v monoterapii, zatímco v roce 2018 už to bylo jen něco málo přes třetinu nemocných. Opačný trend je pozorován u kombinované terapie inhibitory CDK4/6 s hormonální léčbou. Na začátku sledovaného období byl tento přístup volen jen u 22 % žen, v roce 2018 už to ale byla skoro polovina. V tomto období také mírně kleslo použití chemoterapie,“ okomentovala výsledky K. Petráková (Brufsky A et al., SABCS 2019).

Analýza PFS u pacientek léčených kombinovanou terapií palbociklibem s letrozolem v první linii ukázala statisticky významný benefit tohoto přístupu (p =  0,0002) s redukcí relativního rizika progrese onemocnění o 30 % v porovnání se samotným letrozolem (HR = 0,70; 95% CI, 0,58–0,84). Pokud se v analýze použil přístup propensity score matching, zvýšil se benefit kombinované léčby ještě výrazněji (HR = 0,60; 95% CI, 0,46–0,79) (Brufsky A et al., ESMO BC 2020).

„Tato data celkem věrohodně kopírují robustní data z randomizovaných klinických studií, které jsem představovala na začátku prezentace,“ uzavřela K. Petráková část věnovanou studii FLATIRON US.

Kromě výše zmíněné databáze jsou k dispozici data o použití palbociklibu i z jiných registrů. Jde například o studii IRIS (Ibrance Real World Insights Study), probíhající v USA, Argentině, Kanadě a Německu, dále o studii POLARIS v USA a Kanadě a menší evropskou studii MARIA, která sleduje pacientky v Německu a Itálii. Poslední dvě zmíněné zajišťují i prospektivní sběr dat. Dohromady je v těchto studiích sledováno přibližně 300 000 pacientek od prvního schválení léčby v únoru 2015. Všechna dostupná data z registrů jsou dosud v souladu s výsledky klinických randomizovaných hodnocení.

Studie MARIA je menší prospektivní neintervenční studie u pacientek léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií v první linii. V současnosti probíhá nábor nemocných a zatím do ní bylo zařazeno 69 žen. Z předběžné analýzy je k dispozici pouze výsledek 18měsíčního PFS, který činí přibližně 70 % (De Laurentiis M et al., SABCS 2019). Opět tedy jde o potvrzení výsledků randomizovaných kontrolovaných studií (RCT).

Multicentrická, prospektivní, neintervenční studie POLARIS s palbociklibem u HR+/HER2– metastatického karcinomu prsu probíhá v USA a Kanadě a bude do ní zařazeno 1 500 žen. Prospektivní sledování je plánováno na dva roky s následným tříletým follow-up pro longitudinální analýzy. Hlavními výzkumnými otázkami kromě klinických výsledků ve smyslu přežívání jsou určení léčebných algoritmů, sekvenční léčby a kvality života pacientek. Z dosud provedených analýz vyplývá, že po šesti měsících sledování dochází k postupnému zvyšování QoL související se zdravím, což je dáno ústupem symptomů onemocnění. Došlo ke zlepšení fyzických, emočních, kognitivních i sociálních funkcí (Rocque G et al., SABCS 2019).

Závěrem

„Inhibitory CDK4/6 jsou velkým přínosem a zásadní léčbou pro pacientky s HR+/HER2– karcinomem prsu. Jak už nás učili na lékařské fakultě, základem přístupu k nemocným je neškodit jim. V případě inhibitorů CDK4/6 je účinnost a tolerabilita natolik vyvážená, že je tento princip splněn stoprocentně,“ uzavřela svůj příspěvek K. Petráková.

(red)