Reálné zkušenosti s palbociklibem z praxe

Palbociklib (PAL) je jedním z inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i), které v klinických studiích prokázaly významný pozitivní vliv na délku doby do progrese (PFS) u pacientek s HR+/HER2– karcinomy prsu (BC). Léčivo vykazuje dle studií vysokou bezpečnost a pomáhá v kombinaci s endokrinní terapií (ET) zajistit udržení nebo dokonce zlepšení kvality života nemocných. Jak vypadá jeho efektivita a také bezpečnost v praxi? A u kterých podskupin pacientek má jeho použití největší smysl? Na tyto otázky odpovídají následující kazuistiky.

První z kazuistik se věnuje pacientce, která je od svých 72 let léčena s metastatickým karcinomem prsu (MBC). Prvotní diagnózu BC si vyslechla v roce 2008, kdy jí bylo 60 let. Šlo o luminální nádor v I. klinickém stadiu s výraznou hormonální pozitivitou – estrogenové receptory (ER) 100 %, progesteronové 70 %, Ki-67 13 %, HER2–. Absolvovala standardní léčbu používanou v té době, tedy parciální mastektomii následovanou radioterapií a ET – nejprve tamoxifenem (TAM) od srpna 2008 do března 2009 a následně letrozolem (LET) od dubna 2009 do srpna 2013. Poté chodila pravidelně jednou ročně na ambulantní kontroly; při kontrole v únoru roku 2020 byl zjištěn relaps ve formě mnohočetných kostních metastáz v oblasti osového skeletu. MBC byl do té doby zcela asymptomatický, na fakt, že je přítomen, ukázalo pouze zvýšení nádorových markerů (TM).

PAL u asymptomatické pacientky s čistě kostními metastázami

Rodinná anamnéza pacientky je bez pozoruhodností, z osobní anamnézy lze zmínit hypertenzi, dysrytmii, chronickou žilní insuficienci a st. p. trombóze PDK v roce 2009 – trombóza byla důvodem switche z TAM na LET. V době relapsu pacientka užívala trvale pouze tři léky, šlo o sotalol, indapamid a escitalopram. Všechna tři tato léčiva mají vliv na délku intervalu QTc a mohou tak vést k rozvoji arytmie typu torsade de pointes; v rámci sledování byla tato medikace později upravena.

Interval bez známek nemoci byl u této nemocné tedy 6,5 roku, jde o pacientku bez klinických symptomů se skórem dle ECOG 0. Laboratoř neukázala žádnou patologii, histologicky se MBC projevil jako luminální HR+/HER2– tumor. Vzhledem k výsledkům studií byla jako terapie pro tuto nemocnou zvolena kombinace ET (aromatázovým inhibitorem, zde LET) + CDK4/6i (v tomto případě PAL) s dobrým efektem.

Dle dat studie PALOMA 2, která zkoumala použití PAL v první linii léčby u postmenopauzálních pacientek s MBC, je naprosto zjevné významné prodloužení PFS ve skupině s PAL, narůstá i délka celkového přežití (OS). U pacientek s čistě kostními metastázami vedl PAL k prodloužení PFS z 11,2 na 36,2 měsíce, což je dramatický rozdíl. Ve studiích byl PAL podáván pacientkám, u nichž byla délka intervalu bez známek nemoci alespoň jeden rok, pro nemocnou s tímto intervalem o délce 6,5 roku je tedy vynikající volbou.

PAL pomohl i u symptomatického relapsu s viscerálním postižením

Druhá kazuistika se věnuje pacientce, která byla pro MBC léčena od 71 let, BC jí byl poprvé diagnostikován v roce 2007, kdy jí bylo 58 let. Šlo o HR+/HER2– tumor v I. klinickém stadiu; opět byl léčen stejně jako u předchozí nemocné pomocí parciální mastektomie, která byla následována radioterapií a adjuvantní ET – nejdříve TAM v letech 2007–2010 a následně LET v období 2010–2012.

Relaps, který byl zjištěn v červnu 2020, probíhal u této pacientky výrazně dramatičtěji než v předchozím případě. Přišlo se na něj při mimořádné kontrole z důvodu dušnosti – ta se rozvinula při maligním fluidotoraxu. Metastázy byly přítomny v uzlinách mediastina, nadklíčku, v plicích, na pleuře i ve skeletu. Z histologie uzliny nadklíčku vyšel invazivní luminální BC G2, ER 100 %, PR 0–90 %, Ki-67 29 %, HER2–.

V rodině pacientky se nevyskytlo žádné onkologické onemocnění, z osobní anamnézy je vhodné zmínit hypertenzi, st. p. infarktu myokardu s kardiální insuficiencí a artrózu nosných kloubů. Nemocná v době relapsu trvale užívala perindopril, amiodaron, escitalopram. Interval bez známek nemoci byl 8 let, pacientka měla o něco vyšší ECOG (stupeň 1), byla symptomatická, dušná.

Jako léčba byla opět podána kombinace LET + PAL, dále byla provedena punkce maligního fluidotoraxu. Od července 2020 do září 2022 pacientka podstoupila 28 cyklů léčby PAL s efektem výrazné parciální remise. U nemocné se projevila neutropenie grade 4, což je nejznámější nežádoucí účinek léčby PAL, který je však naštěstí dobře řešitelný pomocí snížení dávky. Po 3. cyklu byla tak dávka PAL snížena na 100 mg, po 5. cyklu z důvodu opakování neutropenie na 75 mg.

V klinickém programu PALOMA netvořily pacientky podobné této dvojici většinu – většinou šlo o nemocné mladší 65 let. Ženy ve věkové skupině 65–74 let, kam spadají i pacientky z popsaných kazuistik, byly zastoupeny ve studiích PALOMA v 17–31 %. Je všeobecně známo, že u starších nemocných bývá vyšší toxicita chemoterapie. Vykazuje i PAL významnější toxicitu u nemocných vyššího věku? U nemocných nad 75 let, tedy u pacientek s velmi častými komorbiditami a vyšším skóre dle ECOG, byla skutečně dle studií PALOMA zaznamenána vyšší toxicita. Šlo zejména o častější výskyt neutropenie, leukopenie, anémie a infekcí, nikoliv však v takové míře, aby tyto nežádoucí účinky znemožňovaly použití léčiva.

A nebyla by pro starší, křehčí nemocné přece jen výhodnější monoterapie? Výsledky stran PFS hovoří jasně – nebyla. Kombinace PAL + LET vede u nemocných ve věkové skupině 65–74 let k prodloužení PDS z 21,8 na 27,9 měsíce a zásadní redukce rizika relapsu je pozorovatelná i u kombinace PAL + FUL.

CDK4/6i jsou bezpečné a efektivní též u pacientek vyššího věku

Francouzská prospektivní neintervenční kohortová studie PALOMAGE sledovala efektivitu a bezpečnost PAL u pacientek nad 70 let. V kohortě A byly zařazeny pacientky senzitivní na ET, které dostávají prvoliniovou léčbu pokročilého BC. Do kohorty B spadaly nemocné rezistentní na ET a/nebo s předchozí léčbou MBC. Primárním cílem bylo zjištění podílu pacientek, které ukončí léčbu po šesti (kohorta B) a 18 měsících (kohorta A) z jakéhokoliv důvodu (toxicita, rozhodnutí pacientky, progrese či úmrtí). Při zahájení sledování byl využit geriatrický screeningový nástroj G8 a také G-CODE, zjišťována byla též kvalita života. Při kontrolách probíhajících jednou za tři měsíce byla posuzována compliance pomocí Girerdova adherenčního dotazníku (Girerd Scale).

Z této studie byla zatím vyhodnocena pouze data posuzující bezpečnost PAL po necelých sedmi měsících. Mírně vyšší počet nežádoucích účinků byl hlášen z kohorty B, která obsahovala pacientky více předléčené; toxicita grade 3–4 se zde projevila v 45 % případů. Redukce dávek byla potřebná u 22 % nemocných z kohorty A, v kohortě B to bylo u 24 %. Dle očekávání se opět nejčastěji objevovaly hematologické nežádoucí účinky, zejména neutropenie.

V kohortě B byla míra přerušení léčby po 6 měsících 28,8 %; toto číslo se lišilo v závislosti na tom, o kolikátou linii léčby šlo – nejvyšší (32,3 %) bylo u těch pacientek, které PAL obdržely až v třetí linii léčby. Faktory křehkosti včetně věku, skóre dle ECOG, G8 a skóre dle Charlsonové (CCI) ve výchozím stavu nebyly významně spojeny s mírou přerušení léčby PAL.

S omezením v podobě chybějících údajů došlo dle G-CODE u zařazených pacientek po šesti měsících užívání PAL k povšechnému zlepšení nutričního a psychologického stavu a ke stabilizaci ostatních geriatrických oblastí. Podle EORTC QLQ-C30 se mezi výchozím stavem a stavem po šesti měsících snížila škála bolesti o 10,5 bodu (klinicky významná hodnota). Celková kvalita života zůstala zachována.

Přestože ve studii PALOMA-2 nebyl zjištěn statisticky signifikantní benefit v délce OS, benefit stran délky PFS byl naprosto jednoznačný, a to jak u pacientek s kostními metastázami, tak u nemocných s viscerálním postižením (šlo o nemocné s dobou bez známek nemoci delší než 12 měsíců). Pro PAL se prokázalo zlepšení PFS u starších pacientek bez ohledu na předchozí terapii, nevede ke snížení kvality života a má příznivý bezpečnostní profil; pouze u nemocných nad 75 let byl zaznamenán vyšší výskyt myelotoxicity.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 46. brněnských onkologických dnech v říjnu 2022 přednesla:
MUDr. Markéta Palácová
Masarykův onkologický ústav Brno