Role mikrobiomu v imunoterapii nádorů

Střevní mikrobiom je komplikovaný ekosystém, který je tvořen širokým spektrem různých bakteriálních druhů. Může mít jeho složení, pro daného jedince zcela unikátní, vliv na reakci na léčbu nebo dokonce na rozvoj samotného onemocnění? Podle výzkumů posledních několika let se zdá, že tomu tak skutečně je. Výsledky mnoha prací totiž naznačují, že složení střevního mikrobiomu má souvislost nejen s progresí onemocnění, ale podstatně ovlivňuje také účinnost protinádorové imunoterapeutické léčby.

Střevní mikrobiom zřejmě hraje v léčbě nádorových onemocnění větší roli, než se dříve zdálo. Jeho složení ovlivňuje imunitní odpověď organismu na přítomnost tumoru, moduluje mikroprostředí samotného nádoru a podílí se na vývoji myeloidních a APC buněk, které infiltrují oblast nádorového bujení – mechanismus, jímž těchto efektů docílí, však zatím není plně objasněn.

Zmíněné procesy byly popsány při použití imunostimulační terapie pomocí CpG oligodeoxynukleotidu (CpG-ODN) a také při chemoterapii oxaliplatinou. Podobný efekt byl pozorován také v práci amerického výzkumníka Nicholase P. Restifa, MD, v níž byli pacienti léčeni transferem T-buněk.

Mikrobiom má vliv na terapii anti-PD1

Na možnou úlohu střevního mikrobiomu při protinádorové léčbě se v posledních letech soustředí více pozornosti zvláště poté, co práce Laurence Zitvogel a Thomase F. Gajewskiho provedené na myších ukázaly, že mikrobiom jednoznačně ovlivňuje efektivitu terapie immune checkpoint inhibitorů. V nedávných klinických studiích bylo navíc zjištěno, že složení střevního mikrobiomu ovlivňuje výsledky terapie anti-PD1 též u lidských pacientů s melanomem, karcinomem plic či ledvin.

Každá ze zmíněných prací však se však zaměřila na odlišné bakteriální druhy, které by mohly mít na efektivitu léčby vliv – a tyto druhy se v žádné ze studií nepřekrývaly. Zatímco některé práce vyzdvihovaly roli bifidobakterií, jiné zdůrazňovaly spíše prevotelly či například druh Dorea formicogenerans. Tyto výsledky přinesly na pole výzkumu role SM v imunoterapii nádorů spíše zmatek než pochopení.

Ale proč v každé studii hrají prim jiné bakterie? Při pohledu na původ prací se vše vysvětluje. Zatímco jedna z nich byla provedena v Houstonu, druhá pocházela z Paříže a třetí pro změnu ze Chicaga. Mikrobiom pacientů se mezi těmito různými geografickými lokalitami podstatně liší, neboť je ovlivňován stravou i prostředím, v němž nemocní žijí.

Různé bakterie vykazují zcela opačný efekt na průběh léčby

Další práce, tentokrát provedená skupinou z univerzity v Pittsburghu, se pokusila najít korelaci mezi výskytem některých vybraných bakteriálních druhů a délkou doby do progrese (PFS) u pacientů s melanomem léčeným anti-PD1. Po korekci dat bylo možné pozorovat silnou asociaci délky PFS především s druhy Blautia producta (BP), Eisenbergiella massiliensis (EM), Alistipes senegalensis (AS) a Prevotella copri (PC).

Například u pacientů s průkazem pouze malého množství BP nebo EM v mikrobiomu docházelo k výraznému zhoršení PFS – pacienti s vyšším osídlením těmito bakteriemi vykazovali lepší výsledky. Naproti tomu u druhů PC a AS byl pozorován opačný efekt; delší PFS bylo spojeno s nižším podílem zmíněných bakterií ve střevním mikrobiomu.

Vraťme se znovu zpět k myšlence, jak geografie ovlivňuje mikrobiom. Zdá se, že nejde jen o oblast, kde pacienti žijí, a o poměr nutrientů v jejich stravě – rozdíly lze pozorovat i u nemocných s různými typy nádorů. Odlišnosti mohou být spojeny také s použitou technologií sekvenování. Všechny tyto informace lze zjistit zpětnou analýzou studií, které se na mikrobiom u protinádorové léčby anti-PD1 zaměřily.

Při kombinaci všech analyzovaných kohort pacientů a korekci dat bylo možné s vyšší přesností identifikovat bakteriální druhy, které pozitivně a negativně korelují s délkou PFS; jasnou negativní korelaci s PFS vykazují například Bacteroides, zejména Prevotella. Mechanismus, kterým specifické druhy bakterií indukují, nebo naopak blokují odpověď na léčbu anti-PD1, však stále není jasný.

Lze dosáhnout zlepšení odpovědi na imunoterapii změnou mikrobiomu?

Na univerzitě v Pittsburghu, podobně jako na jiných pracovištích ve světě, došlo v návaznosti na výsledky zmíněných studií k provedení experimentu, při němž pacienti refrakterní na léčbu anti-PD1 podstoupili transplantaci fekálního mikrobiomu (FMT) od pacientů responzivních; poté znovu obdrželi terapii anti-PD1.

Jak vypadal protokol této metody? Pacienti s melanomem, kteří vykazovali primární refrakteritu k anti-PD1, podstoupili FMT; donorem stolice byl responzivní nemocný s metastatickým melanomem léčeným anti-PD1. Pomocí této terapie byla u dárce dosažena kompletní remise (CR) nebo alespoň parciální odpověď (PR) po dobu delší než 24 měsíců. Výběr donorů byl tedy empirický, nebylo zjišťováno, zda ve střevech skutečně mají takové složení mikrobiomu, které by odpověď na léčbu mohlo zlepšit. Poté byli tito původně refrakterní pacienti léčeni anti-PD1 až do progrese. Donoři museli absolvovat screening na závažné patogeny, nesměli trpět ani latentní infekcí (například CMV, EBV, HSV-1/HSV-2).

Z padesáti pacientů, jimž byla FMT provedena, došlo u velké části z nich ke stabilizaci onemocnění na 12–18 měsíců; byla zaznamenána také jedna CR a dvě PR. Response rate (RR) se pohybovala okolo 40 %, ale nelze opomenout fakt, že šlo o skupinu pacientů primárně na anti-PD1 refrakterních – i oněch neslavně znějících 40 % je tedy ve skutečnosti relativně vysoké číslo. FMT u nemocných indukovala rychlou a perzistentní změnu střevního mikrobiomu, pochopitelně nejvíce u těch, kteří vykazovali následně nejlepší odpověď na léčbu. Přestože se vzorky stolice od různých pacientů mezi sebou stále velmi výrazně lišily, změna složení SM byla skutečně výrazná.

Pro ilustraci lze použít konkrétní příklad jednoho pacienta. Tento nemocný obdržel první FMT v době, kdy tumor progredoval. Po podání FMT se progrese zastavila. Po 3–4 měsících došlo k infekci urinárního traktu, proti níž bylo nutné podat vankomycin. Vlivem antibiotické léčby se znovu změnilo složení střevního mikrobiomu a pokračovala progrese nádoru; až po definitivním zaléčení infekce a aplikaci druhé FMT se podařilo nádorové onemocnění stabilizovat a progresi zastavit.

FMT provedená u anti-PD1 refrakterních pacientů s melanomem indukuje odpověď na léčbu u těch nemocných, jejichž imunitní systém je schopný reagovat na léčbu, ale tato schopnost je snížena vlivem nevhodného složení střevního mikrobiomu. U některých pacientů ani po FMT nedošlo ke zlepšení odpovědi na anti-PD1. Tento problém může být způsoben několika různými skutečnostmi – nejčastěji jde právě o nedostatečnou funkci imunitního systému; je-li poškozen, nebude na léčbu anti-PD1 reagovat správně ani za ideálního složení střevního mikrobiomu. Druhý důvod může být obdobně prozaický – stolice od donora, který je na anti-PD1 terapii responzivní, ještě nemusí obsahovat ty správné bakterie, které by zvyšovaly efektivitu léčby. FMT také může selhat z důvodů čistě technických nebo po podání antibiotik, jak bylo zmíněno v příkladu.

Identifikace biomarkerů spojených s mikrobiomem by mohla vést k lepší predikci odpovědi na léčbu a stratifikaci pacientů. Ukazuje se, že alterace střevního mikrobiomu pomocí FMT pomáhá překonat primární rezistenci na anti-PD1 terapii u některých pacientů s melanomem. Dat je stále poměrně málo, ale zdá se, že obdobný přístup by byl využitelný i u jiných diagnóz – v České republice se například zkouší využití FMT pro indukci lepší odpovědi na léčbu u pacientů s karcinomem plic. Pro co nejvyšší výtěžnost metody však nepochybně bude nutné ještě optimalizovat výběr vhodných donorů stolice.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesl:
Giorgio Trinchieri, M.D.
Laboratory of Integrative Cancer Immunology, National Cancer Institute/Center for Cancer Research, Bethesda, USA