Současné možnosti léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu

Karcinom prsu (BC) představuje celosvětově nejčastější nádorové onemocnění dospělých žen. Navzdory tomu, že jeho metastatickou formu (mBC) stále nelze žádnými metodami zcela vyléčit, možnosti terapie se neustále rozšiřují a vedou ke zlepšení výsledků u všech podskupin mBC. Vzhledem k tomu, že jde o dlouhodobou terapii s paliativním záměrem, je třeba nesnažit se pouze o prodloužení života pacientek, ale také o zachování jeho kvality. Jak vhodně nastavit terapii s ohledem na různé klinické projevy a formy mBC?

V ČR si ročně diagnózu BC vyslechne 7 800 pacientek, u 1 500 z nich jde o mBC. U části nemocných může jít o zanedbání screeningu, v mnoha případech připadá rychlejší rozsev tumoru na vrub agresivnější biologické povaze. Zatímco u BC v iniciálním stadiu dosahuje pětileté přežití pacientek > 95 %, u žen s mBC je situace podstatně horší: běžně se uvádí pětileté přežití pouze 22 %. S použitím nejmodernějších léčebných metod se toto číslo zvyšuje na 38 % – i to představuje zásadní zlepšení. Až do roku 2013 nebylo u pacientek s mBC pozorováno žádné prodloužení celkového přežití (OS). V roce 2014 byl zaznamenán do té doby nejdelší medián OS u nemocných s HER2 pozitivním mBC ve studii CLEOPATRA, kde dosáhl 56,5 měsíce, tedy více než 4,5 roku. Šlo o pacientky s HER2+ mBC, které byly léčeny kombinací pertuzumabu (PER), trastuzumabu (TRA) a chemoterapie (CHT) (Swain SM et al., N Engl J Med 2015;372:1964–1965).

Klinický obraz i průběh léčby mBC může být odlišný

Je třeba poznamenat, že rozsah onemocnění v klinickém stadiu IV se může poměrně dramaticky lišit – a obdobně rozdílné budou i možnosti jeho léčby. V případě oligometastatického postižení lze postupovat lokoregionálně – v tomto případě je možné dosáhnout i dlouhodobé remise onemocnění. Jde-li převážně o kostní postižení, je možné zvolit méně agresivní systémovou léčbu v kombinaci s antiresorpční terapií, naopak převážně viscerální metastázy budou vyžadovat léčbu agresivnější.

Infiltrují-li metastázy kosti i orgány, je třeba kombinovat oba přístupy; pakliže se vyskytují i klinické příznaky, je nutné terapii vést velmi agresivně, neboť jde o život ohrožující stav. BC může metastazovat i do mozku – při postižení CNS je potřeba využit lokální léčby radioterapií/chirurgií a zvolit systémovou léčbu schopnou do příslušné oblasti proniknout. Terapie se také liší podle toho, zda jde o pacientku se vstupně prokázaným mBC, nebo o nemocnou s relapsem onemocnění v časovém odstupu od zahájení primární léčby. U druhých jmenovaných totiž již došlo k jisté selekci nádorových buněk a dá se předpokládat rozvíjející se rezistence na systémovou léčbu. Prognóza primárně generalizovaného BC je tudíž o něco lepší.

Jak již bylo zmíněno, lokální či lokoregionální léčba má též u mBC smysl a v případě oligometastatického postižení může mít i kurativní efekt. Běžně se však chirurgická či radioterapeutická léčba používá k oddálení vzniku nebo řešení komplikací metastatického onemocnění. Radioterapie má široké využití – u kostních metastáz například ve snaze zabránit rozvoje míšní léze, patologické fraktury, k ozáření metastáz v CNS nebo k zastavení krvácení z nádoru.

Personalizovaná medicína jako budoucnost onkologie

Volba terapie by měla být učiněna s maximálním ohledem na individuální charakteristiky pacientky a jejího nádoru. Je třeba zhodnotit symptomy, rozsah postižení, předchozí terapii a její nežádoucí účinky, délku období bez známek onemocnění, věk nemocné, komorbidity, expresi hormonálních receptorů (ER, PR) expresi receptoru HER2, molekulárně genetické vyšetření vzorku nádoru a přítomnost zárodečných mutací BRCA1/2 a PALB2 u pacientky. Důležité je vzít také v úvahu preference nemocné.

Pomocí analýzy všech zmíněných faktorů v kombinaci s některými biomarkery je možné optimalizovat výběr terapie a omezit tak předepisování léků „naslepo“, respektive metodou „pokus a omyl“. Díky tomu lze také předcházet rozvoji možných nežádoucích účinků, zlepšit kvalitu života a snížit náklady na zdravotní péči. Cílem léčby mBC zatím není úplné vyléčení, lze ale usilovat o převedení onemocnění do chronické formy s kontrolou symptomů nemoci a prodloužení života se zachováním nebo dokonce zlepšením jeho kvality.

Jedním z největších „oříšků“ v léčbě mBC je terapie metastatického triple negativního karcinomu prsu (TNBC). Přístup k léčbě nemocných s metastatickým TNBC se v průběhu času výrazně proměňoval. V 90. letech 20. století byla hlavní léčebnou metodou chemoterapie, především antracykliny a taxany. Prvním zástupcem cílené léčby byl bevacizumab, protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu faktoru (VEGF). Po roce 2010 se ukázalo, že TNBC poměrně dobře reaguje i na CHT pomocí platinových derivátů, které se u jiných typů BC příliš nevyužívají. V roce 2014 se objevily první zprávy o tom, že bude možné nemocné s mBC a zárodečnou mutací BRCA1/2 cíleně léčit inhibitory PARP (PARPi). Od roku 2019 se v léčbě TNBC používá též imunoterapie s atezolizumabem; v roce 2021 přibyl mezi dostupná léčiva pembrolizumab (PEMBRO).

Imunoterapie přináší výsledky též u TNBC

Využití checkpoint anti PD-1 inhibitoru pembrolizumabu v prvoliniové léčbě metastatického TNBC testovala randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze III KEYNOTE-355. Zde byl pembrolizumab použit v kombinaci s chemoterapií, a to u dospělých pacientek s rekurentním inoperabilním nebo metastatickým TNBC; původní léčba s kurativním záměrem musela proběhnout více než šest měsíců před rozvojem generalizace. Primárními cíli této studie bylo zhodnocení doby do progrese (PFS) a OS zvlášť u skupiny s expresí PD-1 receptoru a u skupiny bez ní. A jaké byly výsledky? K výraznému prodloužení OS došlo u pacientek léčených PEMBRO v kombinaci s několika typy CHT, pokud měly kombinované prognostické skóre CPS > 10. U této skupiny vzrostl medián celkového přežití (mOS) z 16 na 23 měsíců. Zásadní je při léčbě imunoterapií věnovat pozornost možným nežádoucím účinkům (irAE – imuno-related adversed events). K těm patří zánětlivé reakce, jako například pneumonitida, kolitida, nefritida, hepatitida, myozitida, encefalitida či myokarditida, dále se mohou objevit kožní exantémy, alergická reakce nebo vzácně i Guillainův-Barrého syndrom. Mezi irAE lze klasifikovat i rozvoj s léčbou souvisejících endokrinopatií – vyskytnout se může adrenální insuficience, zánět hypofýzy, rozvoj diabetu, nebo hypo- a hyperthyreózy. Řešením je léčba kortikoidy, které se dle stupně závažnosti podávají per os nebo intravenózně, a dočasně také zastavení imunoterapie.

V současné době se při léčbě metastatického TNBC dle guidelines ESMO a NCCN doporučuje postupovat následovně. Ukázalo-li vyšetření pozitivitu PD-L1, podává se v první linii CHT + PEMBRO nebo atezolizumab (ATEZO). U pacientek s pozitivní germinální mutací BRCA1/2 lze zvolit PARPi olaparib nebo talazoparib. Nejsou-li biomarkery léčebné odpovědi pozitivní, používá se CHT s antracykliny nebo s taxany, k níž lze přidat do kombinace ještě bevacizumab. V druhé linii léčby se preferenčně používá sacituzumab govitekan, ve vyšších liniích další cytostatika.

Dalším možným projevem MBC je metastatické postižení CNS. Mozkové metastázy se vyskytují až u 25 % pacientů s malignitami a BC je jejich druhou nejčastější příčinou; v případě karcinomatózy mening je pak příčinou vůbec nejčastější (Stemmler HJ, Heinemann V, Oncologist 2008;13:739–750). Výskyt BM od roku 2000 vzrůstá a vzhledem k incidenci je nejčastější u HR+/HER2– mBC. V případě HER+ mBC se mozkové metastázy vyskytují až u poloviny pacientek, u TNBC jde o 25–50 % nemocných. Bývají diagnostikovány i u pacientek se systémovou kontrolou nemoci. Velice problematický je leptomeningeální rozsev, který se častěji vyskytuje u lobulárních BC a má velmi špatnou prognózu; celkové přežití těchto nemocných se pohybuje mezi 1,7 a 4,5 měsíci.

CDK4/6i + ET – nejefektivnější terapeutická možnost pro pacientky s HR+/HER2– mBC

V léčbě ER+/HER2– mBC se od 70. let 20. století, kdy byl zaveden tamoxifen, událo mnohé. Nejnovějším přírůstkem do palety léčiv, která se při jeho terapii používají, jsou inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) a inhibitory PI3KCA, které se používají typicky v kombinaci s fulvestrantem (FUL). Budoucnost patří nalezení prediktivních biomarkerů léčebné odpovědi pro jednotlivé cílené preparáty a imunoterapii i využití velmi slibných konjugátů protilátky s cytostatikem. Dle výsledků klinických studií fáze III je zcela nepochybné, že kombinace endokrinní terapie (ET) a CDK4/6i prodlužuje PFS i OS při zachování velmi dobré kvality života. Pomocí CDK4/6i ribociklibu v kombinaci s hormonoterapií inhibitory aromatázy (IA) je možné dle studie MONALEESA-2 dosáhnout OS až 63,9 měsíce. Ve druhé linii léčby pacientek s HR+/HER2– mBC je třeba vyšetřit vzorek nádoru na přítomnost mutace PIK3CA – v případě její přítomnosti je možné využít kombinací hormonální léčby s inhibitory PIK3CA.

Klinická studie fáze II RIGHT Choice si kladla za cíl zjistit, zda je možno i u pacientek s agresivními HR+/HER2– mBC použít kombinaci ET a CDK4/6i ribociklibem, nebo je nutno zahájit léčbu CHT. Tato práce je tak dosud jedinou prospektivní studií srovnávající kombinaci ET a CDK4/6i versus kombinovanou CHT u nemocných s pokročilým BC s agresivním onemocněním, včetně pacientů s viscerální krizí. Výsledky klinické studie jsou pozitivní – ve větvi s CDK4/6i dochází k signifikantnímu prodloužení PFS oproti chemoterapii. Doba do dosažení potřebného efektu se mezi větvemi téměř nelišila, což je také důležité zjištění.

„Chytrá“ chemoterapie cíleně poškozuje buňky nádoru

Asi v 15 % případů vykazuje mBC HER2 pozitivitu (IHC3+, FISH+). K léčbě pacientek s HER2+ mBC lze v současnosti možné využít monoklonální protilátky trastuzumab, pertuzumab, tyrosinkinázové inhibitory (malé molekuly velmi dobře pronikající do mozku, což je výhodné u pacientek s metastázami CNS) a konjugáty protilátky s cytostatikem, tedy tzv. chytřejší chemoterapii. Protilátka zajišťuje, že cytostatikum pronikne do nádorové buňky, kde se uvolní a může prostoupit i do okolních nádorových buněk (bystander effect). Účinnost tohoto postupu za použití trastuzumabu-deruxtekanu (TDx) prokázala studie DESTINY-Breast03, v níž došlo až k čtyřnásobnému prodloužení PFS oproti dříve používané léčbě s trastuzumabem-emtansinem. Proto se TDx již uvádí v Modré knize České onkologické společnosti 2023 jako možná druhá linie léčby HER2+ mBC; zatím bez standardní úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Výsledky klinické studie DESTINY-Breast04 prokazují, že TDx je efektivní také v léčbě tzv. HER2 low mBC (IHC1+, IHC2+)

Nové léčebné možnosti významně zlepšují výsledky terapie u všech podskupin mBC. Cílem léčby mBC je zachování a zlepšení kvality života při prodloužení života nemocné. Po selhání první linie léčby dnes existují další možnosti, které stále mohou přinášet významný léčebný efekt. Limitací efektivity může být nádorová heterogenita a molekulární změny při progresi. Významným faktorem při volbě léčby jsou preference pacientky. Obzvláště důležité je pak propojit specifickou léčbu a podpůrnou péči.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2023 přednesla:
MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze