Talazoparib u pacientek s BRCA+/HER2– pokročilými tumory prsu: data z reálné praxe

Karcinom prsu představuje jednu z nejčastějších onkologických diagnóz, a přestože se řadu z nich již daří zachytit v časném stadiu, prognóza pokročilých karcinomů prsu (ABC) nebo přímo metastatických karcinomů (MBC) není zdaleka ideální. V případě vzdálených metastáz se pětileté přežití pohybuje kolem 29 %. Léčba MBC se do značné míry odvíjí od molekulárních charakteristik tumoru – přítomnosti hormonálních receptorů, exprese HER2 a statusu BRCA. Přestože vrozené, tedy germline mutace BRCA jsou poměrně vzácné (objeví se u cca 5 % MBC), nelze je opomíjet, protože jsou spjaty s výrazně horšími výsledky přežití oproti populaci bez těchto mutací.

Inhibice aktivity PARP – poly(ADP-ribózo)polymerázy – umožňuje efektivně zacílit buňky tumoru s BRCA mutací díky tomu, že se zablokuje schopnost nádorové buňky efektivně opravovat poškození DNA. Od roku 2018 byly pro léčbu gBRCA+ schváleny dva inhibitory PARP-1 (PARPi), a to olaparib (OLA) a talazoparib (TAZ). Rozdíly mezi nimi lze hledat ve způsobu efektu i v bezpečnostních profilech.

Jak si vede talazoparib v reálné praxi?

Olaparib byl schválen na základě výsledků studie fáze III OlympiAD, kde ve srovnání hned s několika druhy chemoterapie prokázal téměř dvojnásobné prodloužení doby do progrese (PFS) a vyšší míru objektivní odpovědi na léčbu (59,9 % vs. 28,8 %).

Talazoparibu se věnovala studie fáze III EMBRACA, která ukázala, že léčba TAZ ve srovnání s non-platinovou chemoterapií vede k prodloužení PFS (progression-free survival) (8,6 vs. 5,6 měsíce) a taktéž k signifikantně vyšší míře odpovědí na léčbu (62,6 % vs. 27,2 %). Medián délky terapie TAZ byl ve studii EMBRACA 6,9 měsíce, zatímco s chemoterapií se jednalo pouze o 3,9 měsíce.

Cílem retrospektivní observační studie zkoumající data od pacientek z USA léčených pro gBRCA+ MBC pomocí TAZ bylo popsat charakteristiky, přístup k léčbě a klinické výsledky této terapie v reálném světě. Záznamy byly vybrány z lékařské dokumentace pacientek s gBRCA+ HER2– MBC, které zahájily monoterapii TAZ nejdříve 16. října 2018, bylo jim v této době více než 18 let a po zahájení léčby následovalo alespoň 6 měsíců follow-upu, pokud v tomto časovém okně nedošlo k úmrtí pacientky.

Nemocné nemohly být zařazeny do analýzy, pokud byly po zahájení léčby TAZ zařazeny do jakékoliv klinické studie věnující se BC, měly za sebou léčbu PARPi jako neoadjuvantní/adjuvantní terapii, nebyl u nich znám status BRCA či status HER2, nebo měly kromě BC diagnostikovány jakoukoliv jinou malignitu kromě nemelanomového kožního nádoru. Posuzována byla doba do selhání terapie (TTF) TAZ, která byla definována jako čas od začátku léčby po její přerušení z jakéhokoliv důvodu (progrese, toxicita, smrt), délka PFS v reálném světě (rwPFS), celková míra odpovědi (rwORR) počítaná jako součet kompletních odpovědí (CR) a parciálních odpovědí (PR) a dělená celkovým počtem odpovídajících pacientů.

Mimo studie je terapie talazoparibem zahájena až v pozdních liniích léčby

Do studie bylo nakonec zařazeno 84 nemocných. Většina (97,6 %) byly ženy, bělošky (71,4 %). Celkem 16,7 % tvořily Afroameričanky, 15,5 % pacientek bylo z hispánského etnika. Medián věku při zahájení léčby TAZ byl 62 let. Všechny nemocné měly v době zahájení léčby 4. stadium nemoci, 96,4 % mělo viscerální metastázy, 19 % metastázy na mozku. U 64,3 % pacientek byla detekována mutace gBRCA1, u 35,7 % mutace gBRCA2. Medián zahájení léčby TAZ byl po 15,8 měsících od zjištění mutace BRCA. HR+ tumory se vyskytly u 35,7 % nemocných, 64,3 % zařazených pacientek mělo nádor typu triple negativní (TNBC). U pacientek s TNBC byl obvykle TAZ podán častěji jako první linie léčby a také v nižším věku (medián 59,1 roku) než u pacientek s HR+ nádory (68,6 roku). Většina pacientek obdržela TAZ až jako druhou (40,5 %) nebo jako třetí (34,5 %) linii léčby.

Obvyklá dávka TAZ byla 1 mg denně, léčbu jí zahájilo 91,7 % pacientek, ostatní obdržely TAZ v redukované dávce 0,75 mg. Celkem u 15,5 % bylo nutno přistoupit k redukci dávky nebo dočasnému přerušení léčby TAZ. Nějakou formu podpůrné léčby užívalo 75 % nemocných – nejčastěji šlo o antiemetika a léky proti průjmu. Asi 8,3 % pacientek obdrželo během léčby krevní transfuzi.

Nejčastějším režimem, který předcházel podání TAZ, byla u HR+ tumorů kombinace CDK4/6i a endokrinní terapie (ET), non-platinová chemoterapie, ET v monoterapii nebo kombinace více druhů ET. U TNBC šlo nejčastěji o kombinovanou chemoterapii na platinovém základě, non-platinovou chemoterapii či kombinaci imunoterapie a chemoterapie.

Medián délky léčby TAZ činil 8,2 měsíce (minimum 2 měsíce, maximum 33,2 měsíce). Medián TTF činil 8,5 měsíce a rwPFS 8,7 měsíce. Medián času od začátku léčby TAZ do podání chemoterapie činil 12,2 měsíce. Medián celkového přežití (OS) na léčbě TAZ činil 11,6 měsíce – data však nebudou přesná, protože v době ukončení sledování většina pacientek stále žila. Mezi skupinou HR+ pacientek a nemocných s TNBC léčených TAZ nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v délce rwPFS, TTF ani OS.

Též u pacientek starších a v horším klinickém stavu přinesl talazoparib dobré výsledky

Oproti pacientkám zařazených do studie EMBRACA byly nemocné v této analýze z reálné klinické praxe (RW) vyššího věku (medián věku při zahájení léčby TAZ činil 62 let oproti 45 letům v EMBRACA), měly horší performance status (ECOG PS 2+ u více než 29,8 % oproti 2,1 % v EMBRACA) a TAZ obdržely až ve vyšších liniích léčby (u 45,2 % šlo o třetí nebo čtvrtou linii). Navzdory těmto rozdílům byly mediány rwPFS a rwORR pro TAZ velmi podobné jako ty reportované v rameni s TAZ ve studii EMBRACA. PFS v EMBRACA činilo 8,6 měsíce (rwPFS 8,7 měsíce) a ORR 62,6 % (rwORR 63,1 %). Medián OS byl ve studii EMBRACA delší, 19,3 měsíce, ale jak už bylo řečeno – v RW analýze šlo o pacientky starší, s horším performance statusem a předléčené více liniemi léčby než v EMBRACA, navíc byl follow-up krátký a více než polovina pacientek byla i na konci sledování stále naživu.

Zajímavé zjištění z RW analýzy se týká množství krevních transfuzí, které byly při léčbě TAZ potřeba – šlo totiž o výrazně nižší počty než v klinické studii EMBRACA. V té potřebovalo krevní transfuzi alespoň jednou za dobu léčby 39,2 % nemocných, 3,5 % obdrželo transfuzi krevních destiček – v RW analýze šlo pouze o 8,3 %, destičky nepotřeboval vůbec nikdo. I počty hlášených nežádoucích účinků byly nižší a podstatně méně často bylo třeba snižovat dávky.

Výsledky léčby ve v klinických studiích a v reálné praxi se mohou lišit – ve studiích bývá léčena zcela odlišná populace, obvykle mladší, méně předléčená a s méně komorbiditami. Tomuto faktu navzdory data z RW analýzy ukazují, že TAZ vede v praxi k velmi podobným výsledkům jako ve studiích. U nemocných nedochází ke vzniku závažných nežádoucích účinků v neúnosné míře a jejich kvalita života zůstává zachována, což je pro pacientky s MBC naprosto zásadní.

(red)