Talazoparib v neoadjuvantní léčbě gBRCA1/2+ karcinomu prsu

Germinální mutaci genu BRCA1 nebo BRCA2 (gBRCA1/2) lze prokázat u cca 9–15 % pacientek s tzv. triple negativním karcinomem prsu (TNBC). Právě na takto mutované buňky působí inhibitor PARP talazoparib, který zabraňuje opravě poškozené DNA. Pro většinu nemocných s TNBC v raném stadiu je v současné době standardem léčby neoadjuvantní chemoterapie, po níž následuje operační řešení. Bude možné v některých případech nahradit chemoterapii talazoparibem? Toto téma otevřela na výročním kongresu Americké společnosti klinické onkologie (ASCO Virtual Congress 2021) Jennifer Litton, MD, z MD Anderson Cancer Center, University of Texas (USA), která komentovala výsledky studie NEOTALA.

Nádorové buňky s mutací gBRCA1/2 jsou v případě poškození DNA závislé na reparaci proteinem poly(ADP‑ribózou)polymerázou (PARP) (Javle M, Curtin NJ. Ther Adv Med Oncol 2011;3:257–267). Talazoparib pomocí inhibice PARP zamezuje opravám DNA v buňkách nádoru, což ústí v buněčnou smrt cestou tzv. syntetické letality. „Talazoparib je prvním představitelem single-agent targetované terapie, pomocí nějž se podařilo dosáhnout kompletní patologické remise u nemocných s gBRCA pozitivními HER2 negativními karcinomy prsu – včetně TNBC,“ říká J. Litton úvodem.

Talazoparib ve studii NEOTALA

V předchozí studii talazoparib ukázal velmi slibnou účinnost u 20 pacientek s ranými karcinomy prsu, kterým byl tento lék podáván neoadjuvantně v monoterapii po 24 týdnů – poté následovalo chirurgické řešení s následnou chemoterapií. V této práci dosáhl talazoparib kompletní patologické remise (pCR) 53 % (Litton JK et al., J Clin Oncol 2020;38:388–394). „Uvedené výsledky představovaly důvod, proč bylo rozhodnuto provést studii s větší populací nemocných,“ vysvětluje J. Litton.

Tak vznikla práce NEOTALA, nerandomizovaná multicentrická open-label studie fáze dva s jedním ramenem. Do studie byly zařazeny pacientky starší 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou raného invazivního HER2 negativního adenokarcinomu prsu v lokálně pokročilém stadiu s tumorem o velikosti více než 1,5 cm, bez přítomnosti vzdálených metastáz. Důležitá byla pochopitelně též přítomnost mutace gBRCA1; nemocné musely být vhodnými kandidátkami pro neoadjuvantní terapii.

„Do studie bylo zařazeno celkem 61 nemocných. Léčebný plán trval 24 týdnů, pacientkám byl podáván talazoparib v dávce 1 mg denně per os; u zařazených žen se zhoršenou funkcí ledvin byla dávka snížena na 0,75 mg. Léčba byla po 4–6 týdnech následována chirurgickým odstraněním nádoru,“ popisuje J. Litton. Safety follow-up činil 28 dní po poslední dávce nebo před zahájením nové terapie. Dlouhodobý follow-up měl umožnit shromažďování dat ohledně doby do progrese (PFS) a celkového přežití (OS) každých 12 týdnů. „Kvůli změně strategie ve vývojovém programu však byla studie nakonec ukončena už po uplynutí safety follow-upu,“ konstatuje J. Litton. Dlouhodobých cílových ukazatelů PFS a OS tak nebylo dosaženo.

Co přesně znamená pCR a RCB?

Hodnocení patologické kompletní remise bylo naprosto klíčovým parametrem úspěšnosti studie. Co ale tento pojem znamená pro pacienta? Samotné dosažení pCR představuje absenci buněk invazivního tumoru v prsu a axilárních uzlinách při hodnocení histologického vzorku barveného hematoxylinem-eozinem, který byl odebrán z resekované oblasti po neoadjuvantní systémové terapii. Pro hodnocení výsledků je zásadní znalost procenta pacientů, kteří pCR dosáhnou.

Pojem residual cancer burden (RCB) je index zvolený na základě hodnocení čtyř kategorií popisujících rozměry tumoru, jeho celularitu a přítomnost nádorových buněk v axilárních uzlinách. Hodnotí se RCB 0 (pCR), I (minimální RCB), II (mírný RCB) a III (extenzivní RCB).

Všechny pacientky, kterým byla podána alespoň jedna dávka talazoparibu, byly ve studii NEOTALA zařazeny do populace intention-to-treat (ITT), a byla u nich hodnocena bezpečnost přípravku. Hodnotitelné výsledky byly získány od populace nemocných, které dostaly více než 80 % předepsaných dávek talazoparibu a po zhodnocení pCR podstoupily chirurgickou léčbu. Do této skupiny spadají i pacientky, u nichž nemoc progredovala dřív, než mohlo být pCR posouzeno; ty jsou považovány za non-responderky. „Primárním endpointem bylo dosažení pCR v evaluované populaci; za úspěšnou se bude studie považovat, pokud bude pravděpodobnost, že pCR přesáhne 45 %, vyšší než 80 %,“ vysvětluje J. Litton. Sekundárními endpointy bylo dosažení pCR v ITT populaci, RCB v ITT a evaluované populaci a také zjištění údajů o bezpečnosti a tolerabilitě talazoparibu.

„Pro zařazení do studie jsme původně vybrali 192 pacientek, z nichž léčbu podstoupilo 61 nemocných a 48 jich mohlo být evaluováno. Průměrný věk žen byl 44,6 roku, celkem 59 % z nich bylo ještě před menopauzou, 41 % po menopauze. Většinu zkoumané populace tvořily bělošky, do studie bylo zařazeno sedm žen afroamerického původu a tři Asiatky. Všechny ženy měly diagnostikován TNBC, přičemž u 49 z nich byla odhalena mutace gBRCA1 a u 16 z nich gBRCA2,“ upřesňuje J. Litton.

Efekt talazoparibu byl srovnatelný s chemoterapií

A jak tedy dopadly výsledky? „Studie ukázala, že pCR bylo dosaženo u 45,8 % evaluované populace jak podle nezávislého hodnocení (ICR), tak dle investigator assessment (INV). V ITT populaci bylo pCR 49,2 % dle ICR a 47,5 % dle INV,“ popisuje J. Litton.

Co se týče RCB, 45,8 % evaluované a 49,2 % ITT populace dosáhlo RCB 0, tedy pCR, jak už bylo zmíněno. Z evaluované populace neměla žádná pacientka RCB I a z ITT populace dosáhlo tohoto stupně 1,6 % nemocných. RCB II bylo možné pozorovat u 31,3 % evaluované a u 27,9 % IIT populace. „U žádné pacientky nebyl nález klasifikován jako RCB III. Nemocných, u nichž nemoc klinicky progredovala a bylo nutné přidat další systémovou terapii ještě před chirurgickým řešením, bylo 22,9 % v evaluované a 21,3 % v ITT skupině. U těchto pacientek nemohla být získána tkáň těsně po léčbě talazoparibem, tudíž nebylo možné RCB určit,“ konstatuje J. Litton.

Celkem 90,2 % pacientek dostávalo talazoparib po více než 20 týdnů. „Nejčastější nežádoucí událostí provázející léčbu byla anemie grade 3, což je u talazoparibu známý nežádoucí účinek,“ konstatuje J. Litton. Často se objevovala také únava, nauzea a alopecie. Během zkoumaného období nedošlo k žádnému úmrtí.

U asi 33 % pacientek muselo být dávkování na nějakou dobu přerušeno, u 39,3 % došlo k redukci dávky a 33 % nemocných muselo obdržet transfuzi kvůli anemii způsobené léčbou. Tři pacientky přestaly lék užívat kvůli nežádoucím účinkům a deset dalších kvůli progresi onemocnění.

Dle výsledků studie lze zejména s ohledem na pCR říci, že monoterapie talazoparibem byla v neoadjuvantním podání účinná. Zjištěná procenta pCR jsou srovnatelná s těmi dosaženými pomocí kombinace antracyklinové a taxanové chemoterapie (Loibl S et al., Lancet Oncol 2018;19:497–509). „Talazoparib byl obecně dobře tolerován a je bezpečný. Nežádoucí události, které se objevily, byly svou povahou i četností očekávatelné,“ uzavírá J. Litton.

(red)