Terapie lokálně pokročilého tumoru prsu nevhodného k chirurgické léčbě: kazuistika z praxe

Jak lze přistupovat k terapii pacientky s HR+/HER2– lokálně pokročilým tumorem prsu (aBC) v situaci, kdy není možné použít chirurgickou léčbu? Na jaké komplikace lze narazit, čeho je třeba se vyvarovat a jaká léčba by naopak neměla chybět? Kdy je vhodné přistoupit ke genetickému testování a jak výsledky ovlivní výběr léčby? Na ESMO 2022 o dlouhodobé terapii takovéto nemocné hovořil prof. Nicholas Turner z Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre v Londýně.

Pacientce, jejímž případem se zabývají následující řádky, byl primární tumor prsu (BC) diagnostikován v roce 2013. Šlo o nádor grade 3, silně HR+ (ER 95 %, PR 90 %), HER2– 1+low. Pacientka podstoupila pravostrannou mastektomii s axilární lymfadenektomií – stadium choroby bylo určeno dle klasifikace TNM jako T2 N1 M0. Dále pacientka obdržela adjuvantní chemoterapii paklitaxelem (PAX) a radioterapii. Do roku 2018 užívala v rámci adjuvantní léčby letrozol (LET). „O dva roky později došlo u nemocné k lokálnímu relapsu, kdy byly prokázány nádorové útvary v hrudní stěně a axile v oblasti, kde byla provedena radioterapie,“ uvádí N. Turner. Staging neprokázal přítomnost vzdálených metastáz a z bioptického nálezu vyplynulo, že jde o tumor grade 2, opět výrazně HR+, tentokrát ER 95 % a PR 0 %, HER2– negativní, FISH 1.1 negativní. Tumor infiltroval pravostranné intramamární uzliny a sternum.

Kombinace CDK4/6i a endokrinní léčby je standardem terapie aBC

Jaký by měl být další postup? Bylo by u této nemocné možné přistoupit k resekci sterna, popřípadě zopakovat v nějaké formě radioterapii? „U této konkrétní pacientky je onemocnění příliš rozsáhlé, než aby bylo vhodné doporučit chirurgický výkon. Radioterapie též nebude nejvhodnějším řešením, protože k relapsu došlo částečně v oblasti, která byla ozářena. Proto je nejvhodnější doporučit kombinaci endokrinní léčby a CDK4/6 inhibitorů (CDK4/6i) – tedy dvojici LET a palbociklib (PAL). Kvůli sternální infiltraci jsme přidali také denosumab (DEN),“ vysvětluje N. Turner.

Pro první linii léčby v současné době neexistují žádné biomarkery svědčící o vhodnosti použití CDK4/6i – kromě HR pozitivity a HER2 negativity. Rýsuje se alespoň na obzoru nějaká možnost využití biomarkerů? Podle studie fáze 3 MONALEESA, která rozdělila 1 160 vzorků BC dle výskytu genového subtypu PAM50 pomocí Prosigna-like assay, je u PAM50+ vzorků znatelný výrazný profit z CDK4/6i ribociklibu (RIB). Tento efekt byl viditelný u luminálního typu tumoru A i B a také u HER2-enriched typu, naopak malé procento tzv. basal-like nádorů vykazovalo k RIB rezistenci. „Jde o biologicky plauzibilní výsledek, studie však byla provedena na poměrně malém vzorku a není tak jisté, jestli bylo testování basal-like tumorů dostačující pro to, abychom si udělali definitivní obrázek,“ konstatuje N. Turner.

Mutace RB1 zřejmě způsobuje rezistenci na CDK4/6i

Relativně robustní data naopak existují k inaktivační mutaci RB1; tato změna zřejmě vede k rezistenci na CDK4/6i. „Mutace RB1 bude zřejmě brzy validována jako skutečný mechanismus rezistence – je však třeba zdůraznit, že tyto mutace jsou vzácné, a dosud není jasné, jak je v klinické praxi testovat a rozhodnout, který tumor vykazuje skutečnou ztrátu RB1,“ říká N. Turner. Pro pacientky s relabujícím BC se doporučuje provést germline genetické testování; u této konkrétní nemocné byl celý panel negativní.

Genetické testování je zcela zásadní pro výběr druhé linie léčby, protože bylo prokázáno, že nemocné s mutací gBRCA signifikantně profitují z použití inhibitorů PARP (PARPi) talazoparibu a olaparibu, které oproti chemoterapii zásadně prodlužují dobu do progrese (PFS). „I když nemáme žádná data ze studií fáze 3, studie fáze 2 naznačují, že mutace gPALB2 mohou vést ke stejnému efektu PARPi,“ upozorňuje N. Turner. Mělo by u této nemocné být provedeno i somatické genetické testování? A pokud ano, už při relapsu, nebo až po použití CDK4/6i?

Studie PADA-1 zkoumala možnosti změny terapie na základě cirkulující tumorové DNA (ctDNA) ještě přes progresí choroby. Byly do ní zařazeny nemocné s metastatickým BC (mBC), prvoliniově léčené pomocí aromatázových inhibitorů (AI) a PAL. U těchto pacientek se pravidelně testovala ctDNA až do doby objevení mutace ESR1. Nemocné, které vykazovaly mutaci ESR1, ale ještě u nich nedošlo k progresi choroby, byly následně randomizovány do dvou skupin – ta první setrvala na terapii AI + PAL, u té druhé byly AI nahrazeny fulvestrantem (FUL). Ve skupině léčené FUL + PAL došlo k prokazatelnému prodloužení PFS. „Jde o velmi zajímavé zjištění, které ale zatím neovlivní klinickou praxi – na to šlo o příliš malou studii. V současné době se ale rekrutují pacientky do práce SERENA-6, která bude toto zjištění ověřovat,“ říká N. Turner.

Pacientka z úvodní kazuistiky byla pomocí kombinace PAL + LET léčena celkem dva roky, následně u ní došlo opět k lokálnímu relapsu, nově se však objevily i metastázy v játrech. Které biomarkery je vhodné zvážit při rozhodování o druhé linii její léčby? Nabízejí se mutace germline a ESR1, o nichž již byla řeč, dále HER2, PIK3CA či AKT1 a somatické mutace BRCA1/2. „Ohledně mutace PIK3CA existují velmi solidní data z práce SOLAR-1, která v případě pozitivity této genetické změny navrhuje užití selektivního inhibitoru PIK3CA alpelisibu (ALP) v kombinaci s FUL. Potíž s touto studií však spočívá ve faktu, že obsahovala jen velmi malé množství pacientek léčených v první linii CDK4/6i,“ upozorňuje N. Turner. Studie fáze 2 nicméně naznačují, že tento efekt bude pozorovatelný i u nemocných dříve vystavených působení CDK4/6i.

Existují ale i další léčiva, která lze u mBC zvážit – sem patří například pembrolizumab, monoklonální protilátka proti PD1. Ta vykazuje dobrou účinnost i v případě celé řady mutací, i u mismatch repair deficientních tumorů. Extrémně vzácnou je u BC tzv. TRK fúze, na kterou velmi dobře účinkuje larotrectinib. „Tato mutace je však natolik raritní, že se ji u karcinomu prsu zřejmě nevyplatí testovat,“ konstatuje N. Turner.

Kromě PIK3CA je u druholiniově léčených BC skutečně zásadní mutace ESR1, jíž se věnovala studie fáze 3 EMERALD. „V této práci se ukázalo, že oproti klasické endokrinní léčbě vykazuje u ESR1 mutovaných tumorů vyšší efektivitu perorální SERD elacestrant (ELA),“ popisuje N. Turner.

Liquid biopsy je optimální metodou pro genetické testování

Testování na somatické mutace tedy má svůj význam. Jak ho ale optimálně provést? Velmi přesné výsledky poskytuje v případě předléčených pacientek s aBC tzv. liquid biopsy. „Rozhodně je nutné udělat biopsii metastázy a netestovat archivovaný vzorek primárního tumoru,“ zdůrazňuje N. Turner. Existuje totiž mnoho dat dokazujících, že při léčbě nádorů dochází ke změně mutací vlivem selekce buněk.

Aby byly výsledky genotypizace z liquid biopsy průkazné, je nutné vzorek odebrat v době progrese, nikoliv po zahájení terapie. Falešně negativní výsledky mohou být způsobeny malým objemem metastatického nádoru; při podezření na falešnou negativitu je vhodné zvážit odebrání vzorku tkáně pro biopsii klasickou.

Velký rozdíl mezi HER2– a HER2-low

„Nesmíme zapomínat na to, že některé pacientky, které jsme označily jako HER2–, jsou ve skutečnosti spíše HER2-low. Studie DESTINY-Breast04 u těchto nemocných prokázala, že mohou, pokud již mají mBC, významně profitovat z použití kombinace chemoterapie a trastuzumabu deruxtekanu,“ ukazuje N. Turner. Tato částečná HER2 pozitivita byla prokazatelná též u pacientky z úvodní kazuistiky – i tento lék by tedy u ní mohl být zvažován.

Pro nemocné s HR+/HER2– aBC je v první linii léčby standardem použití CDK4/6i v kombinaci s endokrinní léčbou. Během léčby je vhodné provést panelové testování germline mutací pro zjištění případné mutace gBRCA1/2 a rozhodnutí o zařazení PARPi do druholiniové léčby. Při relapsu u CDK4/6i a endokrinní léčby je vhodné provést liquid biopsy – pokud ta neobjeví žádné mutace, doporučuje se doplnit tkáňovou biopsii a testování zopakovat. „Je nutné se také ujistit, že je dobře stanoven status HER2, protože u některých pacientek lze s výhodou použít v druhé linii léčby trastuzumab deruxtekan v kombinaci s chemoterapií,“ uzavírá N. Turner.

(red)