Známe vítěze srovnání tří molekul inhibitorů CDK4/6?

Inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i) palbociklib (PAL), abemaciklib (ABE) i ribociklib (RIB) vykazují v léčbě HER2−/HR+ nádorů prsu dle studií stran délky doby do progrese (PFS) podobnou efektivitu, na molekulární úrovni se však od sebe liší a mají odlišné nežádoucí účinky. Vychází některý z těchto tří léků ve srovnání výrazně lépe než zbylé dva? Na to odpovědí následující řádky.

Zavedení CDK4/6i do klinické praxe znamenalo pro pacientky s HR+/HER2− karcinomem prsu zásadní změnu ve smyslu výrazného prodloužení života. Je také naprosto nepopiratelné, že oproti chemoterapii (CHT) představují CDK4/6i možnost zásadního zvýšení kvality života pacientek. U nemocných s HR+/HER2− metastatickými karcinomy prsu (MBC), které nemají příznaky akutní viscerální krize, je kombinace endokrinní terapie (ET) a CDK4/6i preferována před samostatnou ET a také před CHT – díky svému příznivějšímu profilu toxicity a vysoké efektivitě.

CDK4/6i zásadním způsobem prodlužují PFS

Preklinické výzkumy ukázaly, že proliferace nádorových buněk je do značné míry ovlivněna upregulací osy cyklin D−CDK4/6. CDK4/6i indukují apoptózu pomocí zástavy buněčného cyklu ve fázi G1, což vede k zástavě růstu tumoru. Tento efekt pomáhá překonat postupnou rezistenci vznikající při samostatné ET.

Klinických studií fáze III bylo s každým z CDK4/6i provedeno více a u všech se ukázalo, že inhibitory mají významný pozitivní efekt na délku PFS u pacientek s HER2−/HR+ metastatickými karcinomy prsu (MBC). Jejich účinnost byla tak jednoznačně prokázána. Vliv na OS však nebyl ve studiích zcela konzistentní, což rozhodně nebylo očekávané zjištění.

V současné době jsou CDK4/6i v kombinaci s ET stále považovány za standard prvoliniové léčby postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2− MBC – výběr konkrétního léčiva je spíš záležitostí zvyklosti či financí, stran efektivity jsou brány za rovnocenné. Z hlediska molekulární struktury mezi léčivy ovšem rozdíly existují; ovlivňují zejména afinitu k jednotlivým cyklin dependentním kinázám. PAL, ABE a RIB se dále liší také ve spektru nežádoucích účinků. ABE a RIB vedou v mnohem vyšším procentu případů k průjmům, nauzee a dalším gastrointestinálním symptomům. Hlavní nežádoucí účinek PAL je hematotoxicita, která však není spojena s vyšším rizikem febrilní neutropenie a je poměrně dobře řešitelná snížením dávky léčiva. Naproti tomu v případě ABE je uváděno mnohem častější přerušení léčby nebo dokonce úmrtí pacientky z důvodu závažných infekcí.

Srovnání jednotlivých CDK4/6i mezi sebou chybí

Dosud neexistuje žádná studie, která by přímo porovnávala efektivitu, ale i nežádoucí účinky jednotlivých CDK4/6i. Data z již dostupných prací je však možné zpracovat i jinak – a všechny tři dostupné CDK4/6i porovnat alespoň nepřímo. Díky pokrokům v grafické digitalizaci je možné derivovat jednotlivá pacientská data z grafů prezentovaných v článcích a abstraktech zveřejněných na konferencích.

Pomocí grafického rekonstrukčního algoritmu tak mohla být zpracována data z randomizovaných kontrolovaných studií fáze III porovnávajících prvoliniové použití aromatázových inhibitorů samostatně s využitím aromatázových inhibitorů v kombinaci s CDK4/6i. Šlo o data ze studií PALOMA-2, MONALEESA-2 a MONARCH-3, pocházející celkem od 1 827 pacientek. Pro zisk analýzy přežití na úrovni jednotlivých pacientů byl použit Coxův model proporcionálních rizik s využitím shared-frailty modelu kvůli vyrovnání rozdílů mezi studiemi. Studie byla zpracována v souladu s guidelines PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Jaký byl výsledek? Analýza ukázala, že navzdory prvotním zjištěním neexistuje mezi jednotlivými CDK4/6i statisticky významný rozdíl v dosažené délce OS. Tento výsledek podporují i záznamy z reálné klinické praxe – konkrétně z databáze Flatiron, kde kombinace PAL + ET jednoznačně vedla k prodloužení OS oproti samostatnému použití ET.

Všechny tři dostupné CDK4/6i vykazují srovnatelné OS

Čím tedy byl způsoben onen prvotní nesoulad výsledků OS ve studiích s jednotlivými CDK4/6i? Faktorů je zřejmě více, ale jako zásadní se ukazuje složení zkoumané populace především z hlediska délky intervalu bez nemoci (DFI). Zatímco ve studii MONARCH-3 byly pacientky s DFI kratším než 12 měsíců ze studie vyloučeny a ve studii MONALEESA-2 tvořily pouze 1,2 % v aktivním rameni s ABE a 3 % v rameni s placebem, ve studii PALOMA-2 bylo v obou ramenech nemocných s DFI pod 12 měsíců přes 20 % (populace léčená PAL – 22,3 %; kontrolní populace 21,6 %). Ve studii MONARCH-3 bylo poměrně hodně pacientek s nově diagnostikovaným MBC (41,2 % v rameni s ABE, 37 % v rameni s placebem). Pacientky s kratším DFI mají horší prognózu, naopak nemocné s nově diagnostikovaným MBC vykazují obvykle lepší hodnoty stran OS oproti pacientkám s relapsem. Všechny tyto faktory by mohly rozdíly v OS, pozorované napříč studiemi, vysvětlit.

Přestože některá pracoviště stále mohou z různých důvodů preferovat ABE či RIB, PAL vzhledem k ostatním CDK4/6i prokázal non-inferioritu, a je tedy stále vhodné ho v kombinaci s ET doporučit jako prvoliniovou léčbu pacientek s HR+/HER2− MBC. U nemocných, které tuto léčbu užívají a profitují z ní, není třeba terapii měnit. Pro pacientky s komorbiditami, které by mohly predisponovat k hepatálním nebo kardiovaskulárním nežádoucím účinkům, je také obzvláště vhodné doporučit PAL, protože tyto nežádoucí účinky jsou u něj méně prominentní než u zbylých dvou CDK4/6i.

Tato práce je první, která umožnila nepřímé porovnání mezi jednotlivými CDK4/6i. V současné době se čeká na výsledky studie HARMONIA, přímo srovnávající RIB a PAL, a také na finální výsledky OS ze studie MONARCH-3. Vzhledem k výsledkům této analýzy je však možno konstatovat, že mezi PAL, ABE a RIB neexistuje statisticky signifikantní rozdíl v délce OS. Všechna tři léčiva tak dle zjištění této práce lze i nadále považovat za rovnocenná z hlediska efektivity a doporučovat je v kombinaci s ET k prvoliniové léčbě pacientek s HR+/HER2− MBC.

Redakčně zpracováno z posteru „Indirect treatment comparison of first-line CDK4/6-inhibitors in post-menopausal patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer“, který na ASCO 2023 prezentoval:
Joseph J. Zhao
Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapur