Znamená viscerální postižení u HR+/HER2– tumorů prsu automatickou indikaci chemoterapie?

Existuje pro pacientky s metastatickým postižením viscerálních orgánů u HR+/HER2– tumorů prsu (BC) alternativa chemoterapie? V dnešní době již naštěstí ano – a co víc, dle dat ze studií i výsledků z reálné praxe alternativa vysoce účinná. I v tuzemsku už existují zkušenosti s využitím inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) právě v této indikaci. Výsledky terapie těmito léčivy prezentovala s využitím kazuistiky na 45. brněnských onkologických dnech prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Aktuální možnosti terapie metastatického karcinomu prsu (mBC) s viscerálním postižením lze ilustrovat na případu pacientky narozené v roce 1951. BC v levém prsu u ní byl poprvé diagnostikován v květnu 2004, šlo o HR+/HER2– nádor, T2 N0 M0. Byť bylo této ženě již přes 50 let, stále šlo o premenopauzální pacientku. „Musíme si uvědomit, že ty konkrétní kazuistiky mají své historické začlenění. Osud nemocných se do značné míry vyvíjel dle toho, jaká léčiva byla v době diagnózy k dispozici,“ říká P. Tesařová na úvod. V tomto případě měl nádor nemocné poměrně příznivé charakteristiky, vysokou pozitivitu hormonálních receptorů a žádné postižení lymfatických uzlin.

Pacientka podstoupila chirurgický zákrok šetřící prs a později adjuvantní léčbu antracykliny, která byla následována i radioterapií. „V roce 2005 nemocná kvůli své pozdní menopauzalitě – bylo jí v té době 54 let – podstoupila hysterektomii s bilaterální adnexektomií. Poté až do roku 2009 užívala letrozol (LET). Byla v remisi a zdálo se, že by u ní mohlo být onemocnění tímto způsobem zvládnuto,“ popisuje P. Tesařová.

Relaps se může objevit i po letech

Bohužel v létě 2018 přišla změna. Na dovolené pacientka začala pociťovat progresivně se zhoršující námahovou dušnost s expektorací žlutavého sputa. Situace byla uzavřena jako respirační infekt, který byl přeléčen azitromycinem – po této léčbě sice ustoupily horečky, ale přetrvával kašel. Proto byla pacientka praktickým lékařem odeslána k hospitalizaci do VFN, nejprve na IV. interní kliniku, poté na plicní kliniku, kde jí byla opakovaně provedena punkce hrudního výpotku. „Ten byl hemoragický a vysoce suspektní z maligní etiologie,“ říká P. Tesařová.

Co s takovým podezřením dělat dál? Je bezpodmínečně nutné doplnit staging a vyšetřit nádorové markery, následně se pokusit o verifikaci nálezu a zahájit systémovou léčbu. „V říjnu 2018 absolvovala pacientka mamografii i ultrazvuk, obojí bylo negativní. V listopadu potom následovalo PET-CT trupu a tam se již ukázala mnohočetná metastatická ložiska na pleuře, zvětšené uzliny v mediastinu a infiltrace plíce bazálně vpravo,“ konstatuje P. Tesařová. I nádorové markery byly u nemocné zvýšeny – CEA dosahoval hodnoty 25 µg/l a CA 15-3 hodnoty 260 kU/l.

Histologická verifikace provedená na plicním oddělení potvrdila, že v pleuře skutečně je nádorová infiltrace adenokarcinomem – a že podle výsledků imunohistochemie jde o HR+/HER2– BC. „Následně jsme se museli rozhodnout, jakým způsobem pacientku léčit. Věděli jsme, že jde o onemocnění senzitivní na hormonální terapii s vysokou pozitivitou estrogenových i progesteronových receptorů a s nízkou růstovou aktivitou. Treatment-free interval (TFI) byl dlouhý celých devět let,“ vypočítává P. Tesařová.

Indikovat chemoterapii, nebo CDK4/6i?

Jednou z možných cest byly právě CDK4/6i. „Tehdy jsme měli k dispozici pouze palbociklib (PAL), který jsme zvažovali v rámci prvoliniové indikace. Vycházeli jsme přitom z výsledků klinických studií, v tomto případě šlo o práci PALOMA-2, kde kombinace PAL s LET významně prodlužovala dobu do progrese (PFS). Právě tyto pozitivní výsledky byly důvodem, proč jsme se u naší pacientky rozhodli tuto léčbu indikovat,“ říká P. Tesařová.

Podle výsledků práce PALOMA-2 dosahovala kombinace PAL + LET více než dvouletého PFS v první linii, což je při srovnání s čistou hormonální terapií, která vedla k PFS 19,5 měsíce, opravdu solidní výsledek. „Naší pacientce bylo v době relapsu 65 let a měla viscerální postižení, což je situace, kdy bychom mohli zvažovat chemoterapii. Protože jsme ale věděli, že je nádor silně hormonálně dependentní, pacientka měla dlouhý TFI a byla po adjuvantní léčbě inhibitory aromatázy (AI), byla kombinace PAL + LET racionálnější volbou – nemocná jasně splňovala kritéria známá z klinických studií,“ vysvětluje P. Tesařová.

Při léčbě mBC s viscerálními metastázami je třeba vycházet z mezinárodních doporučení i domácích guidelines. „Podle těch nebyla naše pacientka ve viscerální krizi; sice měla potíže, ale rozhodně jí neselhávaly orgány, takže nebyl důvod podat rovnou chemoterapii,“ říká P. Tesařová. Viscerální krize je podle guidelines stav charakterizovaný zhoršenou funkcí životně důležitých orgánů (jater, plic), doprovázenou patologickými laboratorními hodnotami v důsledku progrese zhoubného nádoru. Tento stav je obvykle spojen se subjektivními potížemi, dušností, únavou, bolestí v podžebří, výpotky v pohrudniční dutině nebo v plicích (Cardoso F et al., Ann Oncol 2018;29:1634–1654). Považuje se za známku rychlého růstu a rozsevu nádoru a vyžaduje rychlé zahájení protinádorové léčby – a nejrychleji zabírá právě zmiňovaná chemoterapie.

Kombinace hormonální terapie s CDK4/6i je vhodná i pro starší nemocné

Účinnost PAL i u pacientek s viscerálními metastázami dokumentují opět data z PALOMA-2. I v této podskupině nemocných byla totiž v rameni s kombinací PAL + LET podstatně delší PFS (Turner NC et al., Ann Oncol 2018;29:669–680). Nemocná tedy v listopadu 2018 zahájila léčbu kombinací PAL + LET.

A jaké byly výsledky? „Obávali jsme se samozřejmě toho, že nález na plicích je poměrně pokročilý a pomalejší nástup léčby by mohl vést ke komplikacím, ale to se naštěstí nepotvrdilo – již po třech měsících byla při restagingu patrná parciální regrese metastatických ložisek v pleuře i v mediastinu a došlo k úplnému vymizení výpotku,“ ukazuje P. Tesařová.

Z klinických studií je zřejmé, že pacientky nad 65 let jsou obvykle křehčí, a proto mají sumárně o něco výraznější nežádoucí účinky než mladší věková kategorie. „Nicméně ve studiích PALOMA-2 i PALOMA-3 byly zařazeny i pacientky vyššího věku a toxicita léčby pomocí PAL + LET u nich nebyla nijak alarmující,“ upozorňuje P. Tesařová. Vyšší věk navíc nijak nesouvisel s délkou PFS (Rugo HS et al., Eur J Cancer 2018;101:123–133).

Další restaging po třech měsících prokázal, že metastatická ložiska na pleuře již prakticky nejsou patrná, v mediastinu byly stále vpravo drobné stacionární formace. Poklesly i TM, CEA na 2,51 µg/l a CA 15-3 na 48 kU/l. „U pacientky jsme nadále pečlivě sledovali krevní obraz v obavě z nežádoucích účinků, nemocná ale léčbu tolerovala velmi dobře,“ říká P. Tesařová.

Účinek chemoterapie je podobný, ale kvalita života podstatně horší

Po vymizení výpotku došlo i k vymizení dušnosti, přetrvávala lehká únava, ale jinak byla nemocná bez obtíží. V květnu 2021 jí byla redukována dávka o jednu úroveň na 100 mg PAL denně z důvodu opakované granulocytopenie G3 bez známek febrilní neutropenie. Léčba v současné době probíhá dva roky a 11 měsíců, nemocná je stabilizovaná a ve velmi dobré parciální remisi. Kvalita života je výborná. Infekci COVID-19 pacientka neprodělala a od dubna 2021 je plně očkována. „Jediné, co pacientku dnes obtěžuje, je nutnost návštěv naší kliniky a užívání tablet, což je ale velmi malá daň za výsledky této léčby,“ usmívá se P. Tesařová.

Z velké retrospektivní studie vyplynulo, že u pacientek s AI senzitivním mBC bylo celkové přežití (OS) podobné bez ohledu na to, zda byla v první linii léčby použita chemoterapie, nebo hormonální terapie (výsledky pocházejí ještě z doby, kdy nebyly k dispozici CDK4/6i). „Kvalita života při chemoterapii je však nesrovnatelně nižší. CDK4/6i v kombinaci s hormonální terapií nevedou ke snížení kvality života a umožňují dosažení velmi dobrých výsledků – u některých pacientek dokonce lepších, než ukazují klinické studie,“ zdůrazňuje P. Tesařová.

Podle doporučení mezinárodního konsensu ABC5 (2019) by mělo být použití CDK4/6i v kombinaci s hormonální terapií u pacientek s HR+/HER2– standardem léčby, protože dosahuje signifikantního prodloužení PFS i OS za současného udržení nebo zlepšení kvality života. CDK4/6i lze kombinovat s AI nebo fulvestrantem a použít jak u de novo zjištěného pokročilého BC, tak u rekurentního BC v 1. nebo 2. linii léčby i v případě primární či sekundární hormonální rezistence (podle definice v pokynech ABC). Toto doporučení se vztahuje na ženy v menopauze, premenopauzální ženy jsou léčeny v kombinaci s agonistou LHRH. Tato kombinace se preferuje i u mužů s BC (Cardoso F et al., Ann Oncol 2020;31:1623–1649).

Na případu pacientky z kazuistiky je jasně vidět, že léčba CDK4/6i má efekt i v situaci, která by byla ještě před pár lety obtížně řešitelná. „Nemocná brzy dokončí třetí rok paliativní léčby PAL + LET; léčba probíhá ambulantně, nemocná je bez obtíží a cítí se zdravá. PAL je tedy v kombinaci s hormonální terapií u hormonálně senzitivního onemocnění bez viscerální krize vysoce účinnou volbou,“ uzavírá P. Tesařová.

(red)