Epidemiologie a patogeneze hereditární transtyretinové amyloidózy (hATTR)

„Vrozená transtyretinová amyloidóza je vysoce progresivní nemoc, která bez léčby končí obvykle fatálně do 10 let od nástupu klinických příznaků,“ uvádí R. Mazanec a pokračuje ve výkladu: „Přesto, že se jedná o geneticky podmíněné onemocnění, v současnosti máme k dispozici účinnou léčbu. Je však nezbytné, aby tato nemoc byla odhalena co nejdříve.“ A to není snadné.

Ve 20. letech 20. století se tato choroba ještě mylně považovala za Dejerineův-Sottasův syndrom, nicméně kolem roku 1950 bylo v Portugalsku odhaleno několik případů rychle progredující periferní polyneuropatie s dalšími orgánovými poruchami, u nichž jako hlavní příčina byla odhalena transtyretinová amyloidóza. Teprve v 80. letech 20. století byla odhalena kauzální mutace transtyretinového genu (TTR gen), tj. záměna aminokyseliny valinu za metionin (V30M). Již v 90. letech se dařilo progresi amyloidózy zpomalit transplantací jater, ale velkým milníkem byl teprve rok 2011, kdy byl pro léčbu transtyretinové amyloidózy registrován první lék – tafamidis. V současnosti již počet odborných publikací věnovaných této nemoci, a především její léčbě, narůstá exponenciální řadou.

Chaotické amyloidy

„Amyloidózy mají několik podtypů a jsou způsobeny změnou prostorového uspořádání amyloidů, což vede ke vzniku amyloidogenních proteinů, které vedou ke vzniku abnormálních agregátů v mezibuněčné hmotě. Amyloidové fibrily v těchto depozitech vykazují oproti normální bílkovině mnohem pomalejší obměnu i eliminaci a progresivně se kumulují v různých orgánech, čímž narušují jejich funkci a poškozují organismus,“ vysvětluje R. Mazanec. U člověka již bylo kromě transtyretinu identifikováno více než 30 amyloidogenních proteinů (National Amyloidosis Centre, UK 2018).

Amyloidózy se dělí na:

1. AL-typ (dříve primární amyloidózy) – tvoří více než 56 % všech amyloidóz a jsou způsobeny především hematoproliferativními poruchami kostní dřeně,
2. AA-amyloidózy (dříve sekundární amyloidózy) – vyvolané chronickými záněty (například tuberkulóza, osteomyelitida či revmatologické choroby),
3. wild-type transtyretinové amyloidózy (dříve sekundární senilní amyloidózy), které nejsou geneticky podmíněné, mají především kardiologické příznaky a objevují se u seniorů nad 70 let,
4. hereditární amyloidózy – představují cca 10 % všech amyloidóz a nejčastější je právě transtyretinová amyloidóza.

Dědičnost a transtyretinová amyloidóza (ATTR)

„Příčinou onemocnění ATTR je mutace poměrně malého transtyretinového genu (lokus 18q11.2-12), který kóduje tvorbu proteinu transtyretinu, což je transportér tyroxinu (hormonu štítné žlázy) a retinol-binding proteinu v krvi a likvoru,“ vysvětluje R. Mazanec genetické pozadí této nemoci.

Je známo více než 150 různých mutací tohoto genu, které jsou schopny vyvolat ATTR amyloidózu, a přenos této vlohy na potomstvo probíhá autosomálně dominantním způsobem – v některých rodinách se tedy objevuje více postižených jedinců v různých generacích (byl pozorován i fenomén anticipace, kdy v následných generacích nemoc nastupuje dříve a má těžší průběh).

Patogeneze transtyretinové amyloidózy je dobře prozkoumána (Benson MD, Kincaid JC, Muscle Nerve 2007) – nepoškozený transtyretin je tvořen 4 podjednotkami (monomery) a představuje stabilní tetramer, který efektivně slouží jako přenašeč tyroxinu a vitaminu A v těle. „Patologicky kódovaný protein však ztrácí svou správnou prostorovou strukturu, rozpadá se a jeho oligomery a monomery vytvářejí velké agregáty a posléze depozita vysoce stabilních amyloidových fibril ve tkáních. Depozita amyloidu se v bioptických vzorcích velmi dobře zobrazí při barvení krystalickou violetí či kongo červení,“ sdílí své poznatky R. Mazanec. Hlavním producentem transtyretinu jsou játra, kde vzniká 95 % tohoto proteinu, a jeho patologická forma se poté ukládá převážně v periferním nervovém systému (končetinové i autonomní nervy), kde narušuje Schwannovy buňky, hematoneurální bariéru a vede i k okluzi endoneurálních cév (Uttam AK et al., Neurol India 2012). Deponovaný amyloid je však možno odhalit i v buňkách abdominálního tuku a v nejvyšší koncentraci ve slinných žlázách.

Very rare disease!

Transtyretinová amyloidóza je globální nemoc a postihuje celkem cca 10 000 nemocných (Schmidt HH et al., Muscle Nerve 2018). Existují však endemické oblasti (Portugalsko, Švédsko, Bulharsko), kde se vyskytuje s prevalencí až 1 : 6 500 obyvatel. Tyto oblasti se mohou lišit penetrancí mutace, dobou nástupu choroby i genotypem (Parman Y et al., Curr Opin Neurol 2016;Suppl 1). Různé mutace transtyretinového genu přitom vyvolávají různé klinické projevy – nejčastější mutace V30M způsobuje neurologický fenotyp nemoci (periferní neuropatie), zatímco jiné typy mutací (například L111M) vyvolávají (především v afroamerické populaci v USA) postižení myokardu (transtyretinová kardiomyopatie) a existují ovšem i smíšené neurologické/kardiologické fenotypy (Sekijima Y et al., Amyloid 2015; Adams D et al., Neurology 2015; Benson MD, Kincaid JC, Muscle Nerve 2007; Rapezzi C et al., Eur Heart J 2013).

„Cesta k úspěšné terapii tohoto vzácného a multiorgánového onemocnění je samozřejmě svízelná, nicméně vědecký pokrok v tomto mileniu umožnil vývoj léku, který dokáže progresi nemoci významně zpomalit. Základním předpokladem úspěchu je správné rozpoznání této nemoci a včasné zahájení léčby,“ apeluje na přítomné lékaře R. Mazanec v závěru svého sdělení.

(red)